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Gynécologie Obstétrique & Fertilité
Volume 31, n° 1
pages 70-81 (janvier 2003)
Doi : 10.1016/S1297-9589(02)00009-7
accepted : 26 November 2002
Propriétés antigonadotropes d'un progestatif norprégnane : l'exemple du nomégestrol acétate
Antigonadotropic effects of a 19-nor-progesterone derivative: the example of nomegestrol acetate

C.  Jamin a * ,  A.  Batallan b ,  P.  Madelenat a
aService de gynécologie-obstétrique, hôpital Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France 
bService de gynécologie-obstétrique, hôpital Jean-Verdier, avenue du 14 juillet, 93143 Bondy cedex, France 

*Auteur correspondant.
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L'effet antigonadotrope des progestatifs prégnanes et norprégnanes est largement utilisé en clinique humaine lorsqu'il existe des manifestations d'hyperestrogénie et lors de la recherche d'un effet contraceptif chez des patientes intolérantes aux estrogènes exogènes. Les données pharmacologiques et cliniques attestant de cette propriété sont rares.

Le but de ce travail a été de constituer une synthèse des données disponibles sur ces propriétés antigonadotropes en prenant l'exemple du nomégestrol acétate administré à la dose de 5 mg/j durant 20 ou 21 j par cycle, à partir des essais spécifiques de pharmacologie clinique et des essais cliniques d'efficacité et/ou de tolérance réalisés avec ce progestatif norprégnane.

L'effet antigonadotrope est affirmé par l'effet sur les gonadotrophines : au cours du cycle de femmes en période d'activité ovarienne, le nomégestrol acétate supprime constamment le pic ovulatoire des gonadotrophines, diminue la sécrétion de la LH et supprime la remontée de la FSH en fin de cycle traité (n = 5). De plus, comparativement au cycle contrôle, il entraîne une baisse du taux de base, de la réponse à la stimulation par la GnRH et des aires sous la courbe (ASC) de la pulsatilité de la LH (n = 11). Chez la femme ménopausée, le nomégestrol acétate diminue les taux de base, la réponse à la GnRH et les ASC de la pulsatilité de la LH et de la FSH, comparativement au placebo ; de plus, il diminue la fréquence des pulses de la LH sans en modifier l'amplitude. Suivant que les femmes soient ménopausées ou non, le nomégestrol acétate a des effets divergents sur la FSH, qui est élevée avant la ménopause, abaissée en post-ménopause. On peut évoquer pour expliquer ce paradoxe, soit les conditions d'expérimentation, soit un effet ovarien direct. L'action du nomégestrol acétate sur la sécrétion gonadotrope chez la femme ménopausée, n'est pas modifiée par l'adjonction d'un anti-androgène pur, le flutamide, indiquant que l'activité antigonadotrope du progestatif est indépendante de toute liaison au récepteur des androgènes et probablement médiée via le récepteur de la progestérone.

Cet effet antigonadotrope a des conséquences ovariennes : chez la femme en période d'activité ovarienne (n = 21), le nomégestrol acétate supprime la sécrétion de progestérone ce qui atteste de l'absence de corps jaune, inhibe le pic pré-ovulatoire de l'estradiol et diminue les taux plasmatiques d'estradiol. L'activité antigonadotrope du nomégestrol acétate permet, sans effets délétères sur le plan métabolique et de l'hémostase, de renforcer son activité anti-estrogénique, en particulier au niveau endométrial et de traiter les manifestations cliniques d'hyperestrogénie comme c'est le cas, fréquemment, lors de la périménopause.

Dans des études cliniques d'efficacité et/ou de tolérance réalisées avec le nomégestrol acétate à visée antigonadotrope, aucune grossesse n'a été constatée sur un total de 1355 cycles traités et les données hormonales observées (n = 205) sont en concordance avec l'effet antigonadotrope de ce progestatif démontré dans les études de pharmacologie clinique.

De plus, à ces mêmes dose et séquence, le nomégestrol acétate entraîne des modifications de l'endomètre, le rendant inapte à la nidation et de la glaire cervicale qui devient impropre au passage des spermatozoïdes. Ces deux actions s'ajoutent à l'effet anti-ovulatoire du produit. Cependant, rappelons que nous ne disposons pas d'indice de Pearl mesuré dans les conditions expérimentales indispensables à l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la mention « contraception ».

Mots clés  : Progestatifs ; Norprégnane ; Nomégestrol acétate ; FSH ; LH ; Progestérone ; Estradiol.

Abstract

The antigonadotropic activity of progestins, progesterone and 19-norprogesterone derivatives, is generally used in clinical practice to treat hyperestrogenic symptoms and to provide a contraceptive effect in women with intolerance to exogenous estrogens.

Our purpose was to review data from clinical pharmacological trials and from efficacy and/or safety clinical studies on progestin antigonadotropic properties with the example of nomegestrol acetate administered at the dose of 5 mg daily during 20 or 21 days per cycle.

The antigonadotropic effect was shown by the effect on gonadotropins: in normally cycling premenopausal women, gonadotropin ovulatory peak was constantly inhibited, LH secretion was decreased and FSH increase at the end of the control cycle was inhibited by nomegestrol acetate (n = 5). Moreover, LH basal levels, LH response to exogenous GnRH and aeras under the curves (AUC) of LH pulsatile profile were decreased in the treated cycle (n = 11) compared to the control cycle. For both LH and FSH, the basal levels, the response to GnRH and the AUC of pulsatile profile were decreased by nomegestrol acetate compared to placebo in postmenopausal women; moreover, the frequency but not the amplitude of LH pulses was decreased. Depending on the woman's ovarian functional status, the effects of nomegestrol acetate on FSH were divergent (FSH increased before menopause and decreased at postmenopause), perhaps due to experimental conditions or a direct effect on the ovary. In postmenopausal women, the action of nomegestrol acetate on gonadotropin secretion was not modified by flutamide, a pure antiandrogen; this suggests that the antigonagotropic activity of the progestin is not mediated through the androgen receptor and it acts probably through the progesterone receptor.

This antigonadotropic effect had an impact on ovarian function: in premenopausal women on nomegestrol acetate (n = 21), progesterone secretion was inhibited attesting to the absence of corpus luteum, the pre-ovulatory peak of estradiol was inhibited and plasma estradiol concentrations were decreased. The antigonadotropic activity of nomegestrol acetate results in reinforcement of its antiestrogenic activity, particurlarly on the endometrium and enables to treat the frequent clinical hyperestrogenic symptoms of the perimenopause without negative metabolic or hemostatic effects.

In the efficacy and/or safety studies, no pregnancy was observed with nomegestrol acetate administered in antigonadotropic sequence, during 1355 treated cycles and the hormonal data (n = 205) were in agreement with the antigonadotropic effects of the progestin demonstrated in the clinical pharmacological studies.

Furthermore, at the same dose and sequence, nomegestrol acetate, in addition to its inhibitory effect on ovulation, induces changes in the endometrium rendering it unable to implantation and in the cervical mucus to rendering it hostile to spermatozoa migration. However, it must be emphasized that data from experimental conditions required for the calculation of the Pearl Index are not available and therefore there is no legal claim for “contraception”.

Mots clés  : Progestins ; 19-norprogesterone derivative ; Nomegestrol acetate ; FSH ; LH ; Progesterone ; Estradiol.




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