Au moins 2 gènes majeurs (CDKN2A, CDK4) sont impliqués dans la susceptibilité au mélanome (MM) familial et/ou multiple, et une vingtaine d’allèles de pénétrance faible ou intermédiaire ont été identifiés (MC1R, MITF…). Cependant, l’héritabilité manquante dans le MM est importante, supérieure à 70 %. Dans ce travail, nous avons réalisé une étude d’exomes chez 32 patients atteints de mélanomes, afin d’identifier d’autres facteurs génétiques de susceptibilité au MM.

Un séquençage d’exomes a été réalisé sur l’ADN constitutionnel de 32 malades atteints de MM familial (13 familles, 2 patients atteints par familles) ou multiples sporadiques (6 patients). Le séquençage a été réalisé à l’aide du Kit Agilent de capture V4, à une profondeur moyenne de séquençage 50X, sur HiSeq 2000 Illumina. Après alignement sur le génome de référence hg19, l’analyse des variants a été faite grâce au logiciel DNA nexus^®. Le filtrage des variants a porté en priorité sur les variants non sens, décalant le cadre de lecture, inconnus et/ou dont la fréquence allélique est inférieure à 1 %.

En raison des résultats intéressants du séquençage d’exomes, nous avons décidé d’étudier ce gène sur une grande cohorte de patients atteints de MM.

Deux mutations tronquantes du gène TP53AIP1 ont été identifiés chez 3 malades : un variant frameshift c.63_64insG, p.(Q22Afs*81) présent chez 1 patient atteint de MM multiple et un variant non-sens (c.95C>A, p. Ser32Stop) chez 2 patients atteins de MM de la même famille. Nous avons ensuite séquencé le seul exon codant du gène TP53AIP1 chez 1126 patients atteints de MM (337 MMs familiaux, 781 MMs sporadiques dont 24 % de MMs multiples), et chez 1230 contrôles caucasiens de l’établissement français du sang sans antécédents personnel ni familial de cancer cutané. Le variant frameshift c.63_64insG était présent chez 17 patients et 6 contrôles ; la mutation Ser32Stop, présente chez 3 patients et 1 contrôle. La présence de variants tronquants de TP53AIP1 était fortement associée au risque de MM (p value = 0,006 ; odds ratio = 3,16 [1,26–8,24]).

Le gène TP53AIP1 code pour la protéine P53AIP1, protéine cible de P53 et localisée au niveau de la mitochondrie. C’est un gène suppresseur de tumeur qui joue un rôle important dans l’apoptose en réponse aux dommages causés par les UVs. Des mutations constitutionnelles de TP53AIP1 avaient été impliquées au préalable dans la susceptibilité au cancer de la prostate. Nos résultats suggèrent également un rôle important de ces variants dans la susceptibilité au MM.

Ce travail a permis de démontrer l’implication de mutations rares délétères du gène TP53AIP1 dans la prédisposition au MM. Des études de ségrégations des mutations tronquantes dans les familles de MMs et des études réplications dans d’autres populations sont en cours de réalisation.