Las fiebres prolongadas de origen desconocido se definen por una temperatura axilar superior a 38 ̊C tomada dos veces en un período de 3 semanas, y la ausencia de diagnóstico tras 3 días de hospitalización o tras tres consultas médicas. Estas fiebres son el reflejo de numerosas y variadas causas (más de 200 descritas). La mayoría de las etiologías de fiebre prolongada están clasificadas en patologías infecciosas, inflamatorias y neoplásicas. La etapa clínica, que debe ser rigurosa, es fundamental para la búsqueda de un signo de alarma y orienta en la elección de las pruebas complementarias. Con frecuencia es necesario hospitalizar al paciente para facilitar la realización de las pruebas complementarias, en particular si su estado general empeora. La tomografía computarizada (TC) toracoabdominopélvica, la ecografía cardíaca y la biopsia de la arteria temporal (en el paciente mayor de 55 años) son eficaces herramientas diagnósticas. La tomografía por emisión de positrones asociada a la TC es rentable, y en la actualidad se discute sobre su uso más precoz en la estrategia diagnóstica. La estrategia diagnóstica estandarizada, etapa por etapa, permite establecer un diagnóstico de las fiebres prolongadas en cerca del 75% de los casos. En caso de fracaso y deterioro clínico, es obligatorio aplicar tratamientos empíricos en función de la patología sospechada.