L’utilisation du méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde est essentiellement limitée par sa toxicité digestive, qui constitue l’un des motifs d’arrêt les plus fréquents. Nous rapportons le cas d’un patient traité au long cours par méthotrexate, ayant présenté une entéropathie sévère se traduisant par une diarrhée cholériforme avec état de choc hypovolémique, lors d’un passage d’une forme orale à une forme intramusculaire, à la même posologie. L’aspect histologique était évocateur d’une entéropathie médicamenteuse avec un infiltrat inflammatoire peu actif, non spécifique, composé de lymphocytes et de plasmocytes et une importante augmentation de l’apoptose cryptique (plus de 20 corps apoptotiques pour 100 cryptes). Notre observation attire l’attention sur la gravité parfois exceptionnelle de l’atteinte digestive sous méthotrexate. L’augmentation du nombre de corps apoptotiques dans le fond des cryptes (>5/100 cryptes) doit toujours faire évoquer par le clinicien, une entéropathie médicamenteuse.