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CARACTÉRISTIQUES PHARMACOCINÉTIQUES D'UN NOUVEL ANTIFONGIQUE IMIDAZOLE : LE NITRATE DE SERTACONAZOLE - 04/03/08

Doi : JMM-09-1999-9-3-1156-5233-101019-ART84 

M.C. De Lunardo [1],

G. Muzard [2],

V. Guerin [3],

V. Delance [3],

J-L. Thomas [3]

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Abstract

Objectif

Le nitrate de sertaconazole est un nouvel antifongique topique de la classe des imidazolés, particulièrement actif sur les Candida, y compris sur certaines espèces autres que Candida albicans, réputées résistantes aux imidazolés.

Le but de ce travail a été de faire une revue des différentes études de pharmacologie clinique réalisées avec le nitrate de sertaconazole sous forme d'ovule monodose afin d'évaluer le passage systémique éventuel du principe actif et sa persistance au niveau vaginal.

Matériel et méthodes

Quatre études, ayant pour objectif principal ou secondaire l'évaluation de la cinétique du produit, ont été conduites avec du sertaconazole sous forme d'ovule, en administration unique ou réitérée par voie vaginale, sur muqueuse saine ou infectée par Candida, avec du produit marqué au carbone 14 ou du produit froid, chez des femmes volontaires ménopausées ou en période d'activité génitale.

Lors de l'utilisation du produit froid, le passage systémique a été évalué par les dosages du sertaconazole dans les échantillons de sang et/ou d'urine prélevés à différents temps jusqu'au 4 e voire 7 e jour après l'administration, selon les études. La détection semi-quantitative du sertaconazole dans les sécrétions vaginales recueillies sur écouvillons pour prélèvements vaginaux jusqu'au 14 e ou 15 e jour a permis d'étudier la persistance du principe actif au niveau vaginal. Les dosages de sertaconazole ont été effectués par chromatographie liquide à haute performance avec détection UV avec une limite de quantification généralement de 2,5 ng/ml pour les milieux sanguins et urinaires et allant de 0,6 à 1,3 ppm pour les sécrétions vaginales. Avec le produit marqué, en raison de la limite de détection élevée (20 ng/ml), les échantillons plasmatiques ont fait l'objet d'une ré-analyse en chromatographie liquide à haute performance (limite de détection de 2,6 ng/ml).

Résultats et conclusion

La recherche de sertaconazole dans le plasma s'est avérée négative chez toutes les femmes traitées par la forme ovule monodose à 300 mg de sertaconazole et ce, à tous les temps étudiés (concentrations plasmatiques toujours inférieures à la limite de quantification de la méthode particulièrement basse dans la majorité des cas).

Dans les urines, de faibles quantités de sertaconazole sont détectées chez toutes les femmes (pourcentage moyen d'excrétion urinaire allant de 0,59 ± 0,21 % à 1,05 ± 0,64 % de la dose administrée de sertaconazole froid ; pourcentage de radioactivité urinaire de 4,44 ± 3,18 % de la dose administrée de produit marqué). La détection de sertaconazole au niveau urinaire traduit certainement une contamination de voisinage en raison, outre l'absence de produit retrouvé dans le sang circulant, de la décroissance rapide des taux urinaires en fonction du temps.

Dans les sécrétions vaginales, le sertaconazole est détecté, selon les études, jusqu'à J3 chez 100 % des femmes, jusqu'à J4 chez 76,9 % des femmes, jusqu'à J7 chez 50 à 75 % des femmes et même jusqu'à J9 chez 25 % d'entre elles. La radioactivité est notée au niveau vaginal pendant au moins 96 heures chez toutes les femmes traitées par le produit marqué.

Ces résultats démontrent l'absence de passage systémique du sertaconazole appliqué par voie vaginale sous forme d'ovule monodose à 300 mg, lui conférant une large marge de sécurité d'emploi, ainsi que la persistance du principe actif au niveau vaginal.

Abstract

Pharmacokinetic characteristics of a new antifungal imidazole: sertaconazole nitrate

Objective

Sertaconazole nitrate is a new topical antifungal of the imidazole class, and is particularly active on Candida including certain non- albicans Candida species known to be resistant to imidazoles.

The aim was to review different clinical pharmacological studies carried out with sertaconazole nitrate in the form of a single-dose vaginal suppository so as to assess any possible systemic absorption of the active constituent and its vaginal persistence.

Material and methods

Four studies were carried out with primary or secondary objective to assess the product kinetics using sertaconazole administered as a vaginal suppository, after single or repeated administration, on healthy vaginal mucosa or Candida infected mucosa, with a product labelled 14 C or non-labelled product, in volunteer postmenopausal women or volunteers of child-bearing age.

For the non-labelled product study the systemic absorption of sertaconazole was assessed by blood and urine assays at different time tests up to the 4 th or even the 7 th day following administration, depending on the study. The semi-quantitive detection of sertaconazole in the vaginal secretions taken by vaginal swabs up to day 14 or 15 enabled the vaginal persistence of the active constituent to be studied. Sertaconazole assays were carried out using high performance liquid chromatography with UV detection with a quantization limit of around 2.5 ng/ml for blood and urine and ranging from 0.6 to 1.3 ppm for vaginal secretions. Due to the high detection limit (20 ng/ml) used for the labelled product, the plasma samples were reanalysed using high performance liquid chromatography (detection limit of 2.6 ng/ml).

Results and conclusion

No evidence of the presence of sertaconazole was found in the plasma in women treated with the 300 mg single-dose vaginal suppository of sertaconazole for all time tests studied (plasma concentrations always being lower than the method's quantization limit, particularly low in most cases).

Very low quantities of sertaconazole were detected in the urine of all women (mean percentage of urinary excretion from 0.59 ± 0.21 % to 1.05 ± 0.64 % for administered dose of unlabelled sertaconazole; percentage of urinary radioactivity 4.44 ± 3.18 % of the dose administered for the labelled product). The presence of sertaconazole in the urine would indicate neighboring contamination suggested firstly by the lack of presence of the product in the blood and secondly the rapid decrease in urinary levels as time elapses.

The studies show that sertaconazole was present in vaginal secretions up to day 3 in 100 % of women, up to day 4 in 76.9 % of women, up to day 7 in 50 % ­ 75 % of women and even up to day 9 in 25 % of women. Vaginal radioactivity was noted for at least 96 hours in all women treated with the labelled product.

These results show that there was no systemic absorption recorded for sertaconazole when administered via the vaginal route in the form of a single-dose vaginal suppository confirming its therapeutic safety, as well as the vaginal percistence of the active constituent.


Mots clés : Sertaconazole nitrate. , Imidazolés. , Agents antifongiques. , Administration locale. , Pharmacocinétique. , Candidose vulvovaginale.

Keywords: Sertaconazole nitrate. , Imidazoles. , Antifungal agents. , Local administration. , Pharmacokinetics. , Vulvovaginal candidosis.


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Vol 9 - N° 3

P. 137 - septembre 1999 Regresar al número
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