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In vitro and in vivo activity of SCH-56592 (posaconazole) against aspergillus fumigatus - 04/03/08

Doi : JMM-06-2002-12-2-1156-5233-101019-ART2 

F. Dromer [1],

L. Improvisi [1],

B. Dupont [1],

D. Loebenberg [2]

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Activité in vitro et in vivo de SCH-56592 sur A. fumigatus

Matériel et méthodes

SCH 56592 (SCH) est un nouvel agent antifongique avec une puissante activité contre les champignons filamenteux.

La concentration minimale inhibitrice (CMI) de SCH, d'itraconazole (ITZ) et d'amphotéricine B (AmB) a été déterminée sur 15 isolats cliniques d' A. fumigatus en utilisant la méthode de microdilution en milieu liquide.

Résultats

Dans les meilleurs conditions (dissolution de ITZ et SCH en polyéthylène-glycol) SCH avait une activité in vitro (CMI50/90 = 0.06/0.12 µg/ml) similaire à celle de l'ITZ (CMI50/90 = 0.12/0.25 µg/ml) et toujours supérieure à celle de l'AmB (1 µg/ml). En revanche, les concentrations minimales fongicides (CMF) de SCH étaient supérieures (CMF50/90 = 0.06/0.25 µg/ml) à celles de l'ITZ (CMF50/90 = 0.50/6.40 µg/ml). L'efficacité des 3 produits a été également comparée dans un modèle murin d'infection aspergillaire disséminée. Les souris ont été infectées par voie i.v. avec environ 2 X 10 6 conidies d' A. fumigatus : isolat F1 (CMF ITZ = 0.12 µg/ml) ou F2 (CMF ITZ = 8 µg/ml). Les souris ont été réparties en groupes de 10 animaux et traitées quotidiennement pendant 7 jours en commençant 24 heures après l'inoculation. Les groupes comprenaient des contrôles non traités (F1-C et F2-C), des lots traités par gavages avec SCH à 5 mg/kg/j (F1-SCH 5, F2-SCH5) ou à 20 mg/kg/j (F1-SCH 20, F2-SCH 20) et avec ITZ 20 mg/kg/j (F1 ITZ 20, F2 ITZ 20) ou 50 mg/kg/j (F1-ITZ 50, F2-ITZ 50) ou par AmB intrapéritonéale à 3mg/kg : 3 injections à jour alterné (F1 AmB, F2 AmB). Les unités formant colonies dans les reins étaient réduites de façon significative par tous les traitements pour les souris infectées par la souche F1, mais seulement par SCH et AmB pour les souris infectées par F2. Dans les 2 cas, SCH 20 était le traitement le plus efficace (> 2 log de réduction des CFU).

Conclusion

Dans ces conditions expérimentales, SCH s'est révélé être le produit le plus efficace contre A. fumigatus . Cette étude démontre la possibilité d'une corrélation entre les résultats in vivo et in vitro (CMF) pour ITZ.

SCH 56592 (SCH Posaconazole) is a new antifungal agent with potent activity against filamentous fungi.

Material and methods

The minimum inhibitory concentration (MIC) of SCH, itraconazole (ITZ) and amphotericin B (AmB) were determined for 15 clinical isolates of A. fumigatus by using a broth microdilution method.

Results

Under the best conditions (dissolution of both ITZ and SCH in polyethylene glycol), SCH exhibited in vitro activity (MIC50/90 = 0.06/0.12 µg/ml) equivalent to ITZ (MIC50/90 = 0.12/0.25 µg/ml) and better than AmB (1 µg/ml). However, the fungicidal activity of SCH (MFC50/90 = 0.06/0.25 µg/ml) was better than ITZ (MFC50/90 = 0.50/6.40). The efficacy of the 3 drugs was also compared in a murine model of disseminated aspergillosis. Mice were infected i.v. with »2 X 10 6 conidia of A. fumigatus isolate F1 (ITZ MFC = 0.12 µg/ml) or F2 (ITZ MFC = 8 µg/ml). Mice were divided into groups of 10 animals and gavage treated daily for 7 days starting 24 hrs after infection. Groups included untreated controls (F1-C, F2-C), and gavage with SCH at 5 mg/kg/d (F1-SCH5, F2 SCH5), or 20 mg/kg/d (F1-SCH20, F2-SCH20), ITZ at 20 mg/kg/d (F1-ITZ 20, F2-ITZ 20) or 50 mg/kg/d (F1-ITZ 50, F2-ITZ 50), or i.p. injection of AmB at 3 mg/kg, 3/week (F1-A, F2-A). CFUs in the kidneys were significantly reduced by all treatments in mice infected with F1, but only by SCH and AmB in mice infected with F2. Against both strains, SCH20 was the most efficient regimen (> 2 log reduction).

Conclusion

Under these experimental conditions, SCH was the most effective drug against A. fumigatus . This study shows the potential correlation between in vivo and in vitro MFC results for ITZ susceptibility testing.

Keywords: Aspergillus , Posaconazole – SCH 56592 , Itraconazole resistance , Experimental infection , In vitro – in vivo correlation

Keywords: Aspergillus , Posaconazole – SCH 56592 , Résistance à l'Itraconazole , Infection expérimentale , Correlation in vitro – in vivo


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Vol 12 - N° 2

P. 52-57 - juin 2002 Regresar al número
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  • I. Porcaro, S. Jouvert, M. Mallié, F. Boudard, M. Vidal, J. Giaimis

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