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Mécanismes de l'hépatotoxicité médicamenteuse - 06/04/17

[7-015-M-40]  - Doi : 10.1016/S1155-1976(17)80182-0 
B. Fromenty
 Inserm UMR 1241, Institut Nutrition Métabolismes et Cancer (NuMeCan), Faculté de pharmacie (bâtiment 7), 2, avenue du Professeur-Léon-Bernard, 35043 Rennes cedex, France 

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Resumen

De nombreux médicaments peuvent être toxiques pour le foie, entraînant chez certains patients des lésions hépatiques graves, voire mortelles. Malheureusement, les mécanismes de cette hépatotoxicité ne sont pas connus pour toutes les molécules incriminées. En revanche, de nombreux travaux expérimentaux ont été réalisés avec quelques médicaments (e.g. paracétamol, acide valproïque, amiodarone et stavudine) et ces investigations ont permis d'identifier plusieurs mécanismes d'hépatotoxicité pouvant expliquer pourquoi les hépatocytes peuvent subir des dommages parfois irréversibles. Les principaux mécanismes d'hépatotoxicité sont exposés. Un premier mécanisme est la formation de métabolites réactifs par l'intermédiaire de la biotransformation du médicament par un (ou plusieurs) cytochrome(s) P450. Ces métabolites peuvent subséquemment entraîner un stress oxydant, une peroxydation des lipides et des altérations de la perméabilité des membranes mitochondriales qui peuvent aboutir à la mort cellulaire par nécrose ou apoptose. Le médicament (ou un de ces métabolites) peut également altérer les fonctions mitochondriales en inhibant l'oxydation mitochondriale des acides gras, directement ou indirectement par inhibition de la chaîne respiratoire. Dans ce cas, le médicament induit une accumulation de triglycérides (stéatose) qui à long terme peut évoluer en stéatohépatite, une atteinte hépatique caractérisée par de la nécro-inflammation et de la fibrose. Enfin, le médicament peut perturber le métabolisme des lipides par d'autres mécanismes, ou la sécrétion des acides biliaires. Il est à noter que les hépatocytes ne sont pas les seules cellules qui peuvent être impliquées dans lhépatotoxicité des médicaments. Par exemple, les macrophages résidents du foie (cellules de Kupffer) et les cellules étoilées peuvent être impliqués dans certains cas, en particulier dans les formes chroniques d'hépatotoxicité. Enfin, il est important de souligner qu'il existe de nombreux facteurs qui semblent augmenter le risque d'hépatotoxicité des médicaments. Certains de ces facteurs prédisposants sont inhérents aux caractéristiques du médicament administré, telles que sa structure, son métabolisme, ainsi que sa dose, tandis que d'autres sont relatifs au patient traité tels que des variations génétiques et métaboliques, ou des pathologies sous-jacentes.

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Mots-clés : Cholestase, Cytochrome P450, Hépatite, Hépatotoxicité, Mitochondries, Paracétamol, Stéatose, Stress oxydant


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