Malgré la connaissance croissante en ce qui concerne les propriétés immunomodulatrices des peptides antimicrobiens (AMP), leur impact sur la différenciation des macrophages et sur les fonctions microbicides associées est encore mal compris. Dans ce travail nous mettons en évidence l’activité immunomodulatrice du P17, un nouveau peptide antimicrobien isolé à partir du venin de fourmis. Nous montrons que ce peptide oriente la différenciation des macrophages dérivés de monocytes humains (h-MDMs) vers un phénotype particulier caractérisé à la fois par la surexpression des récepteurs mannose (RM) et Dectine-1, deux récepteurs lectine de type C (CLRs), et par une signature pro-inflammatoire. Dans cet état d’activation, les h-MDMs présentent une capacité accrue à reconnaître et internaliser C. albicans. Ces h-MDMs acquièrent aussi des fonctions fongicides puissantes via l’activation de la NADPH oxydase, enzyme nécessaire à la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et de l’inflammasome essentiel à la libération d’IL-1β. Nous démontrons également que la surexpression des récepteurs RM et Dectine-1 nécessite la mobilisation de l’acide arachidonique et la synthèse du leucotriène B4 (LTB4), essentiel à l’activation du récepteur nucléaire PPARg. Ainsi, la voie de signalisation LTB4/PPARg/MR-Dectine-1 est essentielle pour l’activité antifongique des h-MDMs activés par le P17. Enfin, nous avons également démontré in vivo que les souris traitées par le P17 infectées développent une infection gastro-intestinale à C. albicans moins sévère que les souris non traitées. En accord avec ces résultats, les macrophages isolés des souris traitées par le P17 ont une meilleure capacité à phagocyter C. albicans, à produire des ROS et à éliminer les levures ex vivo. Ces travaux mettent en évidence le P17 comme un activateur original de la réponse fongicide des macrophages et offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques immunomodulatrices dans le domaine des maladies infectieuses.