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Analyse du polymorphisme des gènes de Candida albicans impliqués dans la résistance aux azolés et aux échinocandines et description de potentielles nouvelles mutations de résistance aux azolés chez des isolats cliniques - 16/09/17

Doi : 10.1016/j.mycmed.2017.04.039 
Emilie Sitterlé 1, 2, 3, 5, , Alix Coste 3, Corinne Maufrais 4, Natacha Sertour 1, Dominique Sanglard 3, Christophe D’enfert 1, Marie-Elisabeth Bougnoux 1, 2
1 Institut Pasteur de Paris (IP), Inra, unité biologie et pathogénicité fongiques, département mycologie, Paris, France 
2 Unité de parasitologie-mycologie, service de microbiologie, hôpital Necker–Enfants-Malades, université Paris Descartes, université Paris V – Paris Descartes, AP–HP, Paris, France 
3 Institute of Microbiology, University of Lausanne, University Hospital Center, Lausanne, Suisse 
4 Institut Pasteur, centre d’informatique pour la biologie, Paris, France 

Auteur correspondant.

Resumen

Les azolés et les échinocandines sont les principaux antifongiques utilisés pour le traitement des candidoses invasives. La résistance des isolats cliniques de Candida albicans est une cause majeure d’échec thérapeutique. C. albicans est une levure diploïde qui présente un important polymorphisme génétique. Les mutations ponctuelles dans les gènes impliqués dans la résistance de C. albicans aux antifongiques, peuvent être soit le simple reflet d’un polymorphisme naturel ou induire une résistance phénotypique.

L’objectif de cette étude est de répertorier chez C. albicans les mutations (polymorphisme naturel ou mutations responsables de résistance) dans les gènes impliqués dans la résistance aux azolés et aux échinocandines.

Nous avons utilisé les données de séquençage à haut débit (génome complet) de souches sensibles (n=151) et résistantes (n=24) aux échinocandines et/ou aux azolés. Les séquences des gènes impliqués dans la résistance aux azolés (ERG11, TAC1, MRR1 et UPC2) et aux échinocandines (FKS1) ont été analysées et comparées aux séquences de la souche de référence SC5314.

Parmi les 151 souches sensibles, 126 substitutions non-synonymes ont été identifiées dans les gènes étudiés, dont 38 dans le gène TAC1, 20 dans ERG11, 15 dans UPC2, 33 dans MRR1 et 20 dans FKS1. Parmi elles, 37 % (14/38), 50 % (10/20), 67 % (10/15) et 73 % (24/33) respectivement, n’avaient jamais été décrites auparavant. Parmi les 24 isolats résistants, obtenus chronologiquement chez 7 patients, 21 présentaient un haut niveau de résistance au fluconazole (CMI>256fJg/mL) et 4/21 étaient associes a une résistance aux échinocandines. En plus des polymorphismes naturels mentionnes ci-dessus, 19 mutations non-synonymes ont été identifiées dans les gènes ERG11 (n=9), TACJ (n=7), UPC2 (n=3) et FKSJ (n=1). Huit mutations ont déjà été décrites dans la littérature comme associées à un phénotype de résistance aux azolés ou aux échinocandines et 11 sont de potentielles nouvelles mutations impliquées dans la résistance aux azolés. Une analyse par mutagenèse dirigée est en cours afin de confirmer l’implication de ces mutations dans la résistance phénotypique de ces isolats.

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Vol 27 - N° 3

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