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Caractérisation moléculaire et détermination de la sensibilité in vitro aux antifongiques d’isolats cliniques d’Aspergillus section Terrei : étude multicentrique impliquant 8 hôpitaux français - 16/09/17

Doi : 10.1016/j.mycmed.2017.04.017 
Sebastien Imbert 1, 2, 11, , Anne-Cécile Normand 3, Stéphane Ranque 3, Jean Marc Costa 4, Christophe Hennequin 5, Isabelle Accoceberry 6, Christine Bonnal 7, 8, Sandrine Houze 7, Arnaud Fekkar 1, Nathalie Bourgeois 9, Renaud Piarroux 3, Eric Dannaoui 2, 10, Françoise Botterel 2, 8
1 Service de parasitologie-mycologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), France 
2 EA Dynamyc 7380 UPEC, ENVA, faculté de médecine de Créteil, France 
3 Service de parasitologie-mycologie, hôpital de la Timone, AP–HM, France 
4 Laboratoire CERBA, CERBA, France 
5 Service de parasitologie-mycologie, hôpital Saint-Antoine–Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), France 
6 Service de parasitologie-mycologie, CHU de Bordeaux, France 
7 Service de parasitologie-mycologie, hôpital Bichat–Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), France 
8 Unité de parasitologie-mycologie, département de microbiologie, CHU Henri-Mondor, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), France 
9 Service de parasitologie-mycologie, CHU de Montpellier, France 
10 Unité de parasitologie-mycologie, hôpital européen Georges-Pompidou, université Paris V - Paris Descartes, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), France 

Auteur correspondant.

Resumen

Introduction

Après Aspergillus fumigatus, A. terreus fait partie des 5 espèces aspergillaires les plus fréquemment rencontrées en pathologie humaine. Il appartient à la section Terrei qui comprend actuellement 14 espèces cryptiques. Elles peuvent être responsables de tout un spectre d’infections qui peuvent être difficiles à prendre en charge du fait de leur résistance naturelle à l’amphotéricine B. De plus, l’émergence de la résistance des Aspergillus aux antifongiques azolés par la mutation du gène CYP51A et de son promoteur, peut amener à une multi-résistance au sein de la section Terrei.

L’objectif de cette étude était de rechercher des espèces cryptiques de la section Terrei après caractérisation moléculaire d’isolats cliniques identifiés morphologiquement comme étant A. terreus, et de déterminer leur sensibilité in vitro à 8 antifongiques.

Matériel et méthodes

Une étude rétrospective provenant de 8 hôpitaux universitaires a permis de collecter 82 isolats cliniques d’A. terreus sur une période 13 ans (2003–2015). L’identification moléculaire a été faite par séquençage des gènes bêta-tubuline et calmoduline puis par comparaison avec les séquences de référence des espèces appartenant à la section Terrei. La sensibilité aux antifongiques (amphotericin B, itraconazole, voriconazole, posaconazole, isavuconazole, caspofungine, micafungine, anidulafungine) a été déterminée par méthode de dilution en milieu liquide selon les recommandations de l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Résultats

Les 82 isolats provenaient de 50 patients différents, majoritairement à partir d’un prélèvement respiratoire (89 %). Parmi les principales pathologies sous-jacentes, on retrouvait des pathologies respiratoires chroniques (44 %), mais aussi des hémopathies malignes (14 %) ou des transplantations d’organe solide (8 %). Les formes cliniques d’aspergillose chez ces 50 patients étaient représentées par 5 aspergilloses invasives (AI), une onychomycose et 44 cas de colonisation.

A. terreus sensu stricto était l’espèce la plus fréquemment rencontrée (62 isolats, 75,6 %) et a été responsable des 5 cas d’AI. Quinze isolats ont été identifiés comme étant A. citrinoterreus (18,3 %). Deux autres espèces cryptiques ont été identifiées : A. hortai (3 isolats, 3,7 %) et A. alabamensis (2 isolats, 2,4 %).

Tous les isolats présentaient une concentration minimale inhibitrice (CMI)>1mg/L pour l’amphotéricine B, à part 2 isolats (A. hortai) avec une CMI de 0,25mg/L. Quatre isolats présentaient une résistance à au moins un antifongique azolé, dont un avec une pan-résistance aux 4 azolés testés. Cependant, nous n’avons pas mis en évidence de mutation au sein de leur gène CYP51A. Tous les isolats présentaient une concentration minimale effectrice (CME) basse pour les 3 échinocandines (CMI90<0,016μg/mL pour la micafungine et l’anidulafungine et 0,06μg/mL pour la caspofungine).

Conclusion

Cette étude montre que près de 25 % des isolats d’A. terreus identifiés morphologiquement, sont en réalité une espèce cryptique différente d’A. terreus stricto sensu. L’identification au rang d’espèce présente donc un intérêt épidémiologique et pourrait aussi présenter un intérêt clinique. En effet, le profil de résistance à l’amphotéricine B pourrait être différent en fonction de l’espèce au sein de la section Terrei. La résistance aux azolés reste rare et ne semble pas associée à des mutations du gène CYP51A.

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Vol 27 - N° 3

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  • Hélène Guegan, Florence Robert-Gangneux, Sylviane Chevrier, Jean-Pierre Gangneux

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