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Les essais cliniques en oncologie thoracique à l’ère de la médecine de précision : comment les réaliser en pratique ? - 14/11/17

Doi : 10.1016/S1877-1203(17)30068-X 
P. Créquit 1, 2, A. Canellas 1, N. Rozensztajn 1, A.-M. -Ruppert 1, V. Fallet 1, A. Lavolé 1, M. Wislez 1, J. Cadranel 1,
1 Service de Pneumologie, Centre Expert en Oncologie Thoracique, AP-HP Hôpital Tenon ; GRC-06 : Théranoscan, Université Pierre et Marie Curie Paris 6, 4 rue de la Chine, 75970 Paris, France 
2 Centre de Recherche Épidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité (CRESS-UMR1153), AP-HP Hôpital Hôtel-Dieu, 1 Place du Parvis de Notre-Dame, 75004 Paris, France 

*Auteur correspondant.

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Résumé

Les essais contrôlés randomisés (ECR) constituent la référence pour évaluer l’efficacité d’une intervention. Le développement clinique du médicament s’est aligné à cette méthodologie pour l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché en imposant la réalisation successive d’essais de phase I, II et III. Néanmoins, face à l’augmentation des coûts humains et financiers et à la nécessité de maintenir le niveau de rémunération des actionnaires de l’industrie pharmaceutique, les essais combinés de phase I/II et II/III ont été proposés afin de raccourcir la durée du développement et de diminuer les coûts. Par ailleurs, l’irruption de la médecine de précision issue de la recherche d’un couple biomarqueur prédictif/thérapie ciblée a rendu éthiquement difficile la poursuite des ECR dans cette situation et a permis de développer des nouveaux schémas d’essais thérapeutiques comme les essais stratifiés, basket, umbrella, adaptatifs et stratégiques. Ces nouveaux schémas ont permis l’accès rapide à des AMM pour des maladies rares (dabrafenib+trimetinib/BRAFV600, crizotinib/ROS) mais ils ont également été utilisés dans le développement initial de certaines immunothérapies. Leurs inconvénients sont : la multiplicité des bras ; la complexité de l’analyse statistique ; l’absence d’évaluation de l’effet de la molécule ciblée en population générale ; le faible effectif des malades inclus avec un risque d’ignorer des évènements indésirables rares ; l’absence de comparaison à un traitement de référence et finalement l’absence d’évaluation de l’impact du traitement sur la survie globale.

El texto completo de este artículo está disponible en PDF.

Abstract

Randomized controlled trials (RCTs) are the benchmark for evaluating the effectiveness of an intervention. The clinical development of the drug aligned with this methodology in order to obtain a marketing authorization by requiring successive completion of Phase I, II and III trials. Nevertheless, as the human and financial costs become considerable and the need to maintain the level of remuneration of the pharmaceutical industry’s shareholders has led to the emergence of phase I / II and II / III trials in order to shorten the development period and to limit the costs. Moreover, the emergence of the precision medicine resulting from the research of a couple of predictive biomarker / targeted therapy made ethically difficult to continue RCTs in this situation and allowed to the development of new therapeutic trial study design such as stratified trials, basket and umbrella trials, adaptive and finally molecular algorithm trials. These new designs have allowed rapid access to marketing authorization for rare diseases (dabrafenib + trime-tinib / BRAFV600, crizotinib / ROS) but they have also been used in the initial development of certain immunotherapies. Their disadvantages are: the multiplicity of arms; the complexity of statistical analysis; the lack of evaluation of the targeted molecule in the general population; the small number of patients included with a risk of ignoring rare adverse events; the absence of comparison with the therapeutic standard and finally, the lack of evaluation of the impact of treatment on overall survival.

El texto completo de este artículo está disponible en PDF.

Mots-Clés : Essai thérapeutique, Phase 1, 2, 3, Essai stratifié Essai “umbrella”, Essai “basket”, Essai adaptatif, Essai de stratégie

Keywords : Trials, Phase 1, 2, 3 trials, Stratified trial, Umbrella trial, Basket trial, Adaptive trial, Molecular algorithm trial


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Vol 9 - N° 2

P. 348-359 - septembre 2017 Regresar al número
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