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MDR reversal and pro-apoptotic effects of statins and statins combined with flavonoids in colon cancer cells - 09/12/18

Doi : 10.1016/j.biopha.2018.10.169 
Anna Palko-Łabuz a, 1, , Kamila Środa-Pomianek a, 1, Olga Wesołowska a, Edyta Kostrzewa-Susłow b, Anna Uryga a, Krystyna Michalak a
a Department of Biophysics, Wroclaw Medical University, Chalubinskiego 10, 50-368, Wroclaw, Poland 
b Department of Chemistry, Wroclaw University of Environmental and Life Sciences, Norwida 25, 50-375, Wroclaw, Poland 

Correspondence to: Department of Biophysics, Wroclaw Medical University, Chalubinskiego 10, 50-368, Wroclaw, Poland.Department of BiophysicsWroclaw Medical UniversityChalubinskiego 10Wroclaw50-368Poland

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Highlights

Simvastatin and mevastatin inhibit proliferation of LoVo and LoVo/Dx cancer cells.
Antiproliferative effect is accompanied by apoptosis induction.
Studied statins are MDR-reversing agents in resistant cancer cells LoVo/Dx.
Some flavonoids increase the cytotoxic and pro-apoptotic effects of statins.
Some flavonoids improve MDR-reversal effect of statins.

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Abstract

The resistance of cancer cells to a variety of structurally non-related cytotoxic drugs is known as multidrug resistance phenomenon (MDR). In cellular membranes an activity of MDR transporters such as P-glycoprotein (ABCB1) is affected by their lipid environment. Many various compounds have been examined for their ability to restore drug-sensitivity of resistant cancer cells. Statins, inhibitors of the key enzyme of mevalonate pathway HMG-CoA (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A) reductase are drugs commonly prescribed in order to reduce serum level of cholesterol and to diminish the risk of cardiovascular disease.

Statins as drugs that influence lipid composition of cell membrane and in that way they also exert influence on lipid bilayer properties appear to be good candidates as MDR modulators. In this work it was shown that statins - mevastatin and simvastatin exert antiproliferative, pro-apoptotic and reversing drug resistance effect in human colon adenocarcinoma cell line LoVo and its drug-resistant subline LoVo/Dx.

A hypothesis was also checked whether flavones, which as it is well known are able to influence the biosynthesis of cholesterol, may change the anticancer activity of statins. Our investigations have revealed that combined use of statins and studied flavonoids results in enhanced cell growth inhibition and apoptosis and lower cancer cell proliferation as compared to the application only statins alone. Moreover, in drug resistant LoVo/Dx cells a stronger decrease of resistance to doxorubicine was observed in the presence of statins in combination with flavones as compared to the effect observed for statins only.

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Abbreviations : ABC, AEC, BCRP, β-GUS, DEPC, DMSO, DEVD-pNA, IC50, HMG-CoA, HRP, MDR, Mdr1, MRP1, SRB, PCR, PBS, PCNA, P-gp

Keywords : Multidrug resistance, Statins, Flavonoids, HMG-CoA reductase, Cytotoxicity, Apoptosis, P-glycoprotein


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Vol 109

P. 1511-1522 - janvier 2019 Regresar al número
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