Au cours des 15 dernières années, des améliorations très significatives de la survie globale ont été observées dans le myélome multiple (MM), principalement en raison de la disponibilité de nouveaux médicaments avec des mécanismes d’action variables. Cependant, ces améliorations ne bénéficient pas à tous les patients, et certains d’entre eux, définis comme à haut risque, affichent toujours une survie courte. Les facteurs de risque les plus importants sont les anomalies génétiques présentes dans les plasmocytes malins. Les caractéristiques de haut risque les plus importantes sont les del(17p), del(1p32), t(4 ; 14) et gains 1q. L’évaluation de ces marqueurs est obligatoire au diagnostic et au moins à la première rechute, puisqu’il a été clairement démontré que l’association lénalidomide-dexaméthasone n’est pas vraiment efficace chez ces patients à haut risque. En revanche, une combinaison de triplets ajoutant un inhibiteur de protéasome ou un anticorps monoclonal au squelette lénalidomide-dexaméthasone améliore nettement la survie. Une autre façon d’améliorer le résultat serait de cibler spécifiquement les anomalies génétiques avec des inhibiteurs spécifiques. Le séquençage de plus de 1000 exomes de MM a encore révélé une énorme hétérogénéité. Les mutations les plus fréquentes impliquent les gènes KRAS et NRAS (20-25 % chacun). Cependant, à ce jour, aucun bon inhibiteur du RAS n’est disponible sur le plan clinique, ce qui empêche une thérapie ciblée. La seule cible pharmacologique réelle est la mutation V600E de BRAF. Malheureusement, cette mutation spécifique n’est présente que chez seulement 3 % des patients. Enfin, il a été récemment rapporté une efficacité spécifique du venetoclax (BCL2-inhibiteur) chez les patients avec la translocation t(11 ; 14), qui est retrouvée chez 20 % des patients.

In the past 15 years, very significant improvements in overall survival have been observed in multiple myeloma (MM), mainly due to the availability of novel drugs with various mechanisms of action. However, these improvements do not benefit to all the patients, and some of them, defined as high risk, still display short survival. The most important risk factors are the genetic abnormalities present in the malignant plasma cells. The most important high-risk features are the del(17p), the del(1p32), the t(4 ; 14), and 1q gains. Assessing these markers is mandatory at diagnosis and at least at first relapse, since it has been clearly shown that the lenalidomide-dexamethasone combination is not really efficient in these high-risk patients. In contrast, a triplet combination adding a proteasome inhibitor or a monoclonal antibody to the lenalidomide-dexamethasone backbone clearly improves the survival. Another way to improve the outcome would be to specifically target genetic abnormalities with specific inhibitors. The sequencing of more than 1,000 MM exomes revealed again a huge heterogeneity. The most frequent mutations involve the KRAS and NRAS genes (20-25 % each). However, to date, no good RAS-inhibitors are clinically available, preventing targeted therapy. The only druggable target is the V600E BRAF mutation. Unfortunately, this specific mutation is present in only 3 % of the patients. Finally, it has been recently reported a specific efficiency of the BCL2-inhibitor venetoclax in patients with the t(11 ; 14) translocation, which is found in 20 % of the patients.