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Aspects morphologiques et moléculaires des tumeurs malignes associées à une dérégulation des complexes BAF - 28/06/19

Pathological and molecular features of malignancies underlined by BAF complexes inactivation

Doi : 10.1016/j.annpat.2019.05.001 
Mégane Le Quang a, b, Dominique Ranchère-Vince c, Francois Le Loarer a, , b, d
a Département de biopathologie, institut Bergonie, 33000 Bordeaux, France 
b Université de Bordeaux, 33400 Talence, France 
c Département de biopathologie, centre Léon-Bérard, 69008 Lyon, France 
d Inserm U1218, ACTION, 33000 Bordeaux, France 

Auteur correspondant.
En prensa. Pruebas corregidas por el autor. Disponible en línea desde el vendredi 28 juin 2019

Résumé

Les complexes BAF sont des complexes multiprotéiques régulant l’expression des gènes dont les sous-unités les plus connues en cancérologie sont SMARCB1, SMARCA4, ARID1A/1B et PBRM1. Ils ont un rôle suppresseur de tumeurs et sont fréquemment inactivés dans les cancers, en particulier dans les sarcomes et tumeurs du système nerveux central. Leur inactivation récurrente indique leur rôle initiateur dans la tumorigénèse de certaines tumeurs comme SMARCB1 dans les tumeurs malignes rhabdoïdes ou SMARCA4 dans les carcinomes à petites cellules de l’ovaire avec hypercalcémie. Ces tumeurs sont morphologiquement similaires, constituées de nappes de cellules tumorales pourvues de noyaux vésiculeux monomorphes et fortement nucléolés. Leurs profils génétiques sont diploïdes dépourvus d’altérations de nombre de copies des gènes. D’autres tumeurs, distinctes des tumeurs rhabdoides, ont une signature mésenchymateuse mais sont génétiquement plus complexes comme les sarcomes épithélioïdes, les sarcomes thoraciques SMARCA4-déficients. L’inactivation des complexes BAF survient par mutation, délétion ou plus rarement par translocation, comme dans les carcinomes médullaires du rein et les synovialosarcomes. Certaines tumeurs sont associées à des altérations fréquentes – mais non constantes – des complexes définissant des variants ou sous-types tumoraux comme les tumeurs malignes des gaines des nerfs périphériques épithélioides et les chordomes peu différenciés. Enfin, certaines tumeurs sont associées à de faibles fréquences mutationnelles reflétant leur acquisition tardive dans la tumorigénèse avec l’exemple des carcinomes dédifférenciés, en particulier colo-rectaux, pulmonaires et utérins, corrélant avec des contingents d’architecture solide et une cytologie rhabdoide. Les altérations des complexes BAF corrèlent avec des aspects morphologiques reconnaissables par le pathologiste, ouvrant des perspectives diagnostiques et potentiellement thérapeutiques.

El texto completo de este artículo está disponible en PDF.

Summary

BAF complexes are chromatin remodelling complexes made up of 15 subunits which overview transcription regulation. A subset of their subunits are notoriously linked to cancer, with the examples of SMARCB1, SMARCA4, ARID1A/1B and PBRM1. The complexes act as tumor suppressor genes, commonly mutated in a wide array of malignancies with an overrepresentation of sarcomas and tumors of the central nervous system. The recurrent inactivation of their genes points towards their driving role in the tumorigenesis of SMARCB1 in malignant rhabdoid tumors and SMARCA4 in small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type. These tumors are morphologically similar composed of solid sheets of cells displaying vesicular nuclei dotted with clear chromatin and conspicuous nucleoli. Genomically, they share simple diploid profiles with no other alterations than in the culprit gene. Other mesenchymal tumors, distinct from malignant rhabdoid tumors are associated with BAF alterations, namely epithelioid sarcomas, SMARCA4-deficient thoracic sarcomas. BAF subunits are mostly inactivated through mutations or deletions but also occur through translocations in medullary carcinoma of the kidney and synovial sarcomas. Apart from tumors displaying recurrent alterations of the complexes, some variants or tumor variants display BAF alterations, including epithelioid malignant peripheral nerve sheet tumors and poorly differentiated chordomas. Lastly, some malignancies display low frequency of BAF alterations, in keeping with their passenger role in tumorigenesis with the example of dedifferentiated carcinomas, especially in colon, lung and uterus. BAF complexes alterations correlate with morphological features recognizable by microscopy, paving the way for their routine diagnosis and potential therapeutic prospects.

El texto completo de este artículo está disponible en PDF.

Mots clés : Tumeur maligne rhabdoide, SMARCA4, SMARCB1, Carcinome à petites cellules avec hypercalcémie de l’ovaire, Sarcome épithélioide

Keywords : Rhabdoid tumors, SMARCA4, SMARCB1, Small cell carcinomas of the ovary, Hypercalcemic type, Epitheliod sarcoma


Esquema


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