Stratégie de développement d’un CAR-T-cell ciblant IL1-RAP sécurisé par un gène suicide - 16/07/19
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Resumen |
Le succès clinique des cellules CART ciblant CD19 dans les hémopathies B, en fait une alternative thérapeutique très prometteuse pour les patients réfractaires. Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), une immunothérapie par CART-cells pourrait éliminer les cellules souches leucémiques IL-1RAP+, quiescentes, qui échappent aux traitements actuels. L’ensemble du processus de développement d’un CART à partir de la production d’un anticorps monoclonal (mAb) jusqu’à la démonstration de la preuve du concept sera présenté. Après caractérisation moléculaire d’un mAb anti-IL-1RAP spécifique, les séquences variables fusionnées avec le domaine d’activation T (CD28-41BB-CD3z, 3e gen) sont clonées dans un vecteur lentiviral comprenant un gène suicide iCASP9 et un marqueur de surface ? CD19. In vitro et in vivo, les cellules CART IL-1RAP sont activées en présence de lignées cellulaires IL-1RAP+ ou de cellules primaires LMC, sécrètent des cytokines pro-inflammatoires, dégranulent et spécifiquement les tuent. Ces CART autologues éliminent les cellules IL-1RAP+ leucémiques primaires de patients LMC multi-traités. La toxicité “off-tumor/on target”, évaluée in vitro et in vivo, sur des modèles murins greffés avec du sang placentaire, n’a pas dévoilé de toxicité particulière des CART autologues, sinon contre les monocytes, avec cependant une sensibilité inférieure aux cellules tumorales. Coté sécurisation, la fonctionnalité du système iCASP9/Rimiducid® a montré in vitro et in vivo une élimination de plus de 90 % des cellules CART. En conclusion, c’est la première fois qu’est démontré l’intérêt d’IL-1RAP comme cible pour l’immunothérapie cellulaire CART, avec une toxicité prévisible limitée.
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