Le crizotinib, inhibiteur de l’activité tyrosine kinase d’ALK (iALK), disponible par voie orale est plus efficace et mieux toléré que la chimiothérapie en première ligne de traitement des cancers du poumon avec réarrangement ALK (CBNPC ALK+). Une résistance au crizotinib survient systématiquement. Il s’agit dans un tiers des cas de mutations de résistance, dans la moitié des cas de voies bypass et dans un tiers des cas de progression cérébrale. Les iALK de nouvelle génération (ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib, ensartinib) sont efficaces à la résistance au crizotinib. Cette séquence « classique » crizotinib-iALK de nouvelle génération permet d’espérer des survies à partir du diagnostic de la maladie métastatique excédant largement 4 ans. L’alectinib, iALK de deuxième génération, a montré sa supériorité au crizotinib en première ligne de traitement en termes de survie sans progression (34,8 mois vs 11 mois dans l’essai ALEX, respectivement), de tolérance et de contrôle de la maladie cérébrale au cours de 3 essais de phase III. Ces résultats ouvrent la possibilité d’une séquence alectinib-iALK de nouvelle génération (lorlatinib) comme nouvelle stratégie de première intention. Le crizotinib est le traitement de référence des CBNPC ROS1+ avancés. Le traitement à la rechute sous crizotinib n’est pas consensuel.

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Crizotinib is a tyrosine kinase inhibitor of ALK (iALK) more effective and better tolerated that chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer with ALK fusion (ALK+ NSCLC). Crizotinib resistance will eventually occur in all patients. This is about on target resistance mutations in one third of the cases, bypass pathway emergence in one third and central nervous system progression in one third. Next generation iALK (ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib, ensartinib) are effective at time of crizotinib failure. The “classic” iALK sequencing with crizotinib followed by next generation iALK is associated with survival from diagnosis of metastatic disease exceeding 4 years. The second-generation iALK alectinib demonstrated its superiority in terms of progression-free survival (34,8 mo. vs 11 mo. in ALEX trial), tolerability and cerebral disease control. This result paves the way for a new standard of care with alectinib front-line followed by lorlatinib. Crizotinib is the standard of care in ROS1+ NSCLC. Treatment at time of crizotinib failure is not well settle.