On ne connaît pas la cause de la polyarthrite rhumatoïde, mais on en connaît bien de très nombreux mécanismes. Confirmant le caractère auto-immun de la maladie, le terrain génétique est largement dominé par les gènes HLA de classe II, surtout avec le polymorphisme essentiel de l’épitope partagé. Les caractères non génétiques comptent pour tout le reste. Les auto-antigènes les mieux définis aujourd’hui sont citrullinés ou carbamylés, mais il en existe d’autres. Ils sont reconnus par un système immunitaire en panne de régulation, avec des lymphocytes T régulateurs incapables d’empêcher la survenue d’une inflammation et d’une destruction tissulaire, articulaire et vasculaire notamment. Les polynucléaires neutrophiles, très présents sur les sites inflammatoires, perturbent les tentatives de régulation. Le métabolisme énergétique, normalement engagé dans la lutte contre l’agression auto-antigénique, ne répond pas correctement à la demande et aggrave le phénomène inflammatoire. C’est aussi le cas de facteurs environnementaux comme la pollution atmosphérique, la poussière, l’alimentation en particulier le sel, des infections. Les cytokines de l’inflammation, comme le TNF-α, l’IL-1, l’IL-17, sont bien en cause, mais pas initialement, apparaissant comme une voie d’exécution commune d’une sentence prononcée à la suite de la mauvaise rencontre du terrain génétique et d’un environnement néfaste.