Cardiovascular safety of rapidly accelerated fibrosarcoma B-type and/or mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase inhibitors: A mixed approach combining a meta-analysis and a pharmacovigilance disproportionality analysis - 20/07/20
Sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs de BRAF (B-type rapidly accelerated fibrosarcoma) et/ou de MEK (mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase): une approche mixte par méta-analyse et analyse de pharmacovigilance de disproportionalité
, Jonaz Font a, Theodora Bejan-Angoulvant c, Khalil Zaman d, Marion Sassier a, Emilien Ezine e, Andreea Stefan e, Anne-Flore Plane b, Damien Legallois b, f, Paul Milliez f, Jean-Jacques Parienti g, Joachim Alexandre a, b, e
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Summary |
Background |
The risk of cardiovascular adverse events from rapidly accelerated fibrosarcoma B-type (BRAF) and mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase (MEK) inhibitors is not fully characterized.
Aim |
To evaluate the cardiovascular adverse events risks related to BRAF and/or MEK inhibitors in randomized placebo-controlled clinical trials and in the real-life setting.
Methods |
We used two approaches. First, we conducted a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials reporting the incidence of cardiovascular adverse events for BRAF and/or MEK inhibitors in cancer patients. Second, we performed a disproportionality analysis, using age- and sex-adjusted reporting odds ratios (arORs) and their 95% confidence intervals (CIs) from the World Health Organization's pharmacovigilance database (VigiBase®) of anticancer drug-associated reports, to investigate real-life data.
Results |
MEK inhibitors increased the risk of ejection fraction decrease (odds ratio [OR] 3.35, 95% CI 1.58–7.07), peripheral oedema (OR 2.87 95% CI 1.93–4.27) and syncope (OR 6.71, 95% CI 3.00–14.99) compared with placebo in randomized placebo-controlled clinical trials. BRAF and MEK inhibitor combination therapy further increased the risk of ejection fraction decrease. In the disproportionality analysis, we found over-reporting of ejection fraction decrease (arOR 8.42, 95% CI 7.03–10.09), peripheral oedema (arOR 1.39, 95% CI 1.17–1.66), syncope (arOR 1.56, 95% CI 1.22–1.99), torsade de pointes/QT prolongation (arOR 6.13, 95% CI 5.04–7.47) and supraventricular arrhythmias (arOR 1.50, 95% CI 1.21–1.85) for BRAF and MEK inhibitors. BRAF and MEK inhibitors were not associated with hypertension in either approach.
Conclusions |
In conclusion, MEK inhibitors increase the risk of ejection fraction decrease, peripheral oedema and syncope in randomized placebo-controlled clinical trials. Real-life data confirm these findings, and suggested additional risks of torsade de pointes/QT prolongation and supraventricular arrhythmias with BRAF/MEK inhibitors.
El texto completo de este artículo está disponible en PDF.Résumé |
Contexte |
Le risque d’évènements indésirables cardiovasculaires (EICV) avec les inhibiteurs de BRAF et MEK n’est pas entièrement caractérisé.
Objectif |
Évaluer les EICV associés aux inhibiteurs de BRAF et/ou MEK dans les essais randomisés contrôlés contre placebo (ERCP) et avec des données de vraie vie.
Méthodes |
Nous avons utilisé deux approches. D’abord, une revue systématique et méta-analyse des ERCP rapportant l’incidence des EICV avec les inhibiteurs de BRAF et/ou MEK chez les patients atteints de cancer. Deuxièmement, une analyse de disproportionalité parmi les cas rapportés d’évènements indésirables sous anticancéreux, avec calcul du reporting Odds-Ratio et son intervalle de confiance (IC) à 95 % ajusté sur l’âge et le sexe (arOR) dans la base de pharmacovigilance de l’Organisation Mondiale de la Santé Vigibase® pour étudier les données de vraie vie.
Résultats |
Les inhibiteurs de MEK augmentaient le risque de baisse de la fraction d’éjection (OR 3,35, IC95 % 1,58–7,07), d’oedèmes périphériques (OR 2,87, IC95 % 1,93–4,27) et de syncope (OR 6,71, IC95 % 3,00–14,99) comparé au placebo dans les ERCP. La combinaison d’inhibiteurs de BRAF et MEK augmentait encore le risque de baisse de la fraction d’éjection. Dans l’analyse de disproportionalité, une sur-notification de baisse de la fraction d’éjection (arOR 8,42, IC95 % 7,03–10,09), d’oedèmes périphériques (arOR 1,39, IC95 % 1,17–1,66), de syncope (arOR 1,56, IC 95 % 1,22–1,99), de torsade de pointes/allongement du QT (arOR 6,13, IC95 % 5,04–7,47) et d’arythmies supraventriculaires (arOR 1,50, IC95 % 1,21–1,85) était présente pour les inhibiteurs de BRAF et/ou MEK. Les inhibiteurs de BRAF/MEK n’étaient pas associés à l’hypertension dans les deux approches.
Conclusions |
Les inhibiteurs de BRAF et MEK augmentent le risque de baisse de la fraction d’éjection, d’oedèmes périphériques, de syncope dans les ERCP. Les données de vraie vie confirment ce signal et suggèrent un risque additionnel de torsade de pointes/allongement du QT et d’arythmies supraventriculaires.
El texto completo de este artículo está disponible en PDF.Keywords : BRAF inhibitors, Cardiovascular adverse events, Disproportionality analysis, MEK inhibitors, Safety meta-analysis
Mots clés : Analyse de disproportionalité, Evènements indésirables cardio-vasculaires, Inhibiteurs de BRAF, Inhibiteurs de MEK, Méta-analyse de sécurité
Abbreviations : BRAF, CI, CTCAE, CVAE, GRADE, ICSR, MedDRA, MEK, OR, RPCT
Esquema
Vol 113 - N° 6-7
P. 420-432 - juin 2020 Regresar al número
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