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CS01 - 09/04/08

Doi : DOU-10-2007-8-HS1-1624-5687-101019-200600303 

F. Nagy,

M. Landry

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La plupart des traitements des syndromes douloureux chroniques d’origine neuropathique ont été établis empiriquement, et leur efficacité demeure souvent insatisfaisante. Il est donc important de comprendre les mécanismes cellulaires qui maintiennent ces douleurs neuropathiques. Nous formulons l’hypothèse nouvelle qu’elles pourraient être traitées plus efficacement en contrôlant directement l’activité des neurones nociceptifs de la moelle épinière. La douleur chronique est associée à des modifications durables de l’expression génique de ces neurones qui impliquent des canaux calciques (Woolf et Salter, 2000). Il est bien admis que certains canaux calciques voltage-dépendants jouent un rôle majeur dans la douleur aiguë et dans la sensibilisation douloureuse. C’est le cas des canaux calciques de type N (Cav2.1) dans les ganglions des racines dorsales et dans la moelle épinière (revue de Vanegas et Schaible, 2000 ; Yaksh, 2006), et cela a été démontré récemment pour les canaux de type T (Bourinet et al. 2005 ; Voir exposé d’E. Bourinet). Par contre, l’implication des canaux de type L, qui sont de manière générale, une des sources principales d’influx calcique responsable d’activation génique, reste controversée et, d’après la littérature, semble dépendre du modèle expérimental, du type de douleur, du mode d’application des agonistes et des antagonistes, et très probablement de leur concentration. Nos travaux montrent clairement que, chez l’animal, les canaux calciques L sont impliqués à différents titres dans la douleur : ils jouent un rôle important dans le contrôle du mode de décharge des neurones nociceptifs de la corne dorsale, et ils interviennent dans la sensibilisation douloureuse à court et à long terme.

Les neurones profonds de la corne dorsale peuvent générer des potentiels de plateau. Il s’agit d’un phénomène intrinsèque d’amplification provoquant une décharge intense lorsque le neurone est stimulé, et une post-décharge prolongée après l’arrêt de la stimulation, deux caractéristiques de réponse exprimées in vivo en condition de douleur chronique (Derjean et al. 2003). Cette propriété d’amplification dépend d’un courant calcique de type L bloqué par la nifédipine (adalate®).

Dans le système nerveux central, deux isoformes de sous-unité alpha 1 (Cav1.2 et Cav1.3) définissent deux classes de canaux L, et on sait que Cav1.2 est impliqué dans l’activation génique. Chez l’animal neuropathique (modèle de Kim et Chung (1992)), l’expression des deux types de sous unité est naturellement régulée de façon différentielle, avec une diminution de l’expression de la sous-unité Cav1.3 et une augmentation relative de l’expression de Cav1.2 (Dobremez et al. 2005). Pour étudier le rôle de Cav1.2 dans le maintien à long terme de l’hypersensibilité mécanique dans le modèle de Kim et Chung, nous avons utilisé des molécules anti-sens synthétiques, les « Peptide Nucleic Acid » (PNA) dirigés contre les acides nucléiques codant pour l’une ou l’autre de ces sous-unités, et appliquées en intrathécal. Cette stratégie anti-sens s’est avérée nécessaire car, à l’exception d’une différence dans la sensibilité aux dihydropyridines (Xu et Lipscombe, 2001), les antagonistes des canaux calciques de type L disponibles ne discriminent pas entre les deux sous-types de canaux L. La mise au silence spécifique du gène de Cav1.2, mais pas de celui de Cav1.3, supprime la sensibilisation douloureuse (allodynie mécanique) associée à la neuropathie. Cet effet antiallodynique spécifique démontre le rôle pronociceptif du canal Cav1.2 dans l’état douloureux neuropathique. L’exploration des voies de signalisation intracellulaires associées révèle une augmentation spécifique du calcium intranucléaire et de la phosphorylation du facteur de transcription CREB.

Par contre, l’invalidation de Cav1.3 aussi bien que celle de Cav1.2 suppriment le windup de la décharge des neurones profonds de la corne dorsale, et celle d’un réflexe de flexion nociceptif. C’est-à-dire que les deux sous-types de canaux L sont nécessaires à l’expression d’une forme de sensibilisation douloureuse à court terme ne requérant pas d’activation génique. Au total, nos résultats fournissent la première démonstration directe de l’implication des canaux calciques de type L dans la douleur. Ils montrent que les deux types de canaux L ne jouent pas le même rôle dans la sensibilisation à court terme (windup) et dans la sensibilisation à long terme (d’origine neuropathique).

Enfin, l’invalidation de l’un ou l’autre des deux sous-types de canaux L n’a pas d’effet sur la nociception aiguë (seuil mécanique et réponse réflexe basale) chez l’animal normal. Par conséquent, nos résultats suggèrent que le ciblage des sous-types de canaux calciques L pourrait offrir des stratégies thérapeutiques permettant le contrôle spécifique de la sensibilisation douloureuse tout en préservant une sensibilité somato-sensorielle et nociceptive normale. De plus, Cav1.2 peut représenter une cible moléculaire appropriée pour le traitement de la douleur neuropathique.




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Vol 8 - N° HS1

P. 11 - octobre 2007 Regresar al número
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