Le placebo, du mot latin placere : plaire, inclut tout procédé thérapeutique donné intentionnellement pour avoir un effet sur un symptôme, un syndrome ou une maladie d’un patient, mais ce procédé thérapeutique est objectivement sans activité spécifique pour la condition traitée (Shapiro AK et Shapiro E et al, 1997).

On peut utiliser trois types de placebo (pur – impur – actif). Le placebo doit être distingué de l’effet placebo. Le placebo se définit commune substance inerte qui est délivrée dans un contexte thérapeutique. L’effet placebo peut être présent ou absent, être favorable ou défavorable (nocebo = nuire).

L’effet placebo met en évidence la différence entre la modification constatée et celle imputable à l’action pharmacologique d’un médicament lors de l’administration d’un principe actif.

C’est ainsi que l’efficacité objective d’un médicament est égale à l’efficacité de la substance active moins l’effet placebo. L’effet placebo souligne que le contexte d’utilisation de tout procédé thérapeutique est déterminant. L’effet placebo est influencé par la nature de l’information et son caractère plus ou moins convaincant, il met en lumière l’importance de la qualité de la relation entre malade et thérapeute et souligne ainsi l’importance de la communication et des suggestions. Les attentes et les croyances des patients et des thérapeutes jouent aussi un rôle primordial dans cet effet. (Gryll SL et al 1978 ; Thomas KB et al., 1987).

Les mécanismes d’action de l’effet placebo

Le placebo peut être considéré comme un stimulus conditionnel. Les patients qui ont fait l’expérience d’un soulagement avec un médicament actif administré dans des circonstances particulières peuvent devenir conditionnés pour répondre à des substances inertes (administrées dans des conditions similaires avec le rituel complet entourant le traitement pour devenir un stimulus conditionnel). L’attente et les représentations des patients jouent également un rôle.

L’effet placebo fait intervenir la cognition du patient. Un placebo administré à l’insu du patient n’a aucun effet. Un placebo administré en IV et présenté comme un puissant antalgique calme la douleur provoquée par un garrot, alors que la même substance injectée à l’insu du volontaire n’a aucun effet (Benedetti F 1996 ; Amanzio M et al. 2001).

L’effet contexte joue donc un rôle déterminant dans l’obtention d’un effet placebo ; ainsi le conditionnement, la couleur (Blackwell B et al, 1972), la dose, la voie d’administration (de Craen AJM et al, 2000), le nombre de prise (de Craen AJM et al, 1999) influencent cet effet.

Les mécanismes spécifiques de l’effet placebo ne sont pas encore complètement élucidés mais on sait depuis 1978 (Levine JD et al, 1978) que les endorphines y jouent un rôle. Plusieurs travaux ont pu confirmer chez des volontaires et des patients que la naloxone (antagoniste morphinique) inhibait l’effet placebo (Benedetti F 1996 ; Lipmann JJ et al., 1990).

L’imagerie fonctionnelle cérébrale apporte des arguments supplémentaires en montrant à l’aide du PET-scan qu’aussi bien une injection de Remifentanyl ou d’un placebo donne une analgésie lors d’une stimulation douloureuse (électrode thermique) et active la région prégenuale du cortex cingulaire antérieur.

Depuis 2002, l’imagerie fonctionnelle contribue donc à l’étude neurobiologique de l’effet placebo.

Deux études TEP ont en effet mesuré le débit sanguin régional cérébral et la disponibilité des récepteurs mu-opioïdes (Zubieta J-K et al. 2005 ; Petrovic P et al. 2002) et deux autres études étudient l’effet placebo en utilisant la résonance magnétique fonctionnelle (Wagner TD et al. 2004 ; Bingel U et al. 2006).

L’expérimentation de Zubieta et al. 2005 cherche à explorer les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à l’effet placebo et l’effet attente. Ils ont utilisé le PET-scan dans un modèle de douleur (solution hypertonique injectée en IM continue dans masséter) chez des volontaires. L’administration d’un placebo présenté comme un puissant analgésique active différentes régions du cerveau riche en opioïdes endogènes. Une attente de soulagement élevée par cette « médication » corrélait avec l’activation de la région préfrontale dorsolatérale et la région prégenuale du cortex cingulaire antérieur, la partie antérieure de l’insula et du noyau accumbens démontrant ainsi l’implication du système opioïde endogène.

Le placebo lui-même n’a pas d’activité pharmacologique propre, mais l’attente d’un effet favorable et les suggestions d’un tel effet créent chez certains individus une modification de la réponse corticale et sous-corticale à une stimulation douloureuse en libérant entre autre des endorphines.

Le système opioïde n’est certainement pas le seul système impliqué dans l’effet placebo. Ainsi on a pu montrer chez des patients atteint de la maladie de Parkinson, et à l’aide du PET-scan qu’une injection sous-cutanée de sérum physiologique provoque une libération de dopamine dans le striatum, comme celle induite par des doses thérapeutiques de L-dopa ou d’apomorphine (de la Fuente-Fernandez R et al. 2001).

Ce phénomène est plus marqué chez les sujets qui éprouvent une amélioration clinique que chez ceux qui ne signalent aucun changement de leurs symptômes.

Le traitement « placebo en soi » et les suggestions verbales peuvent contribuer chacun, par des mécanismes différents, à l’effet placebo : conditionnement et attente (Amanzio M et al. 1999).

Les différents travaux en imagerie fonctionnelle sur l’effet placebo s’intéressent en premier lieu aux régions cérébrales pouvant intervenir dans cet effet. Une activité accrue dans les régions prégénuales du cortex cingulaire antérieur, du cortex orbitofrontal et de la région dorsolatérale du cortex préfrontal ainsi qu’au niveau du tronc cérébral (Petrovic P et al. 2002 ; Wagner TD et al. 2004 ; Bingel U 2005 et al.Kuppers R et al. 2007).

Ces études montraient en plus une coactivation entre les régions frontales et l’amygdale et/ou la région mésencéphalique. Toutes ces études suggèrent un rôle du cortex préfrontal dans l’attente d’une analgésie et une activation du circuit inhibiteur descendant qui pourrait expliquer l’effet analgésique.

Il ne fait donc aucun doute que divers médiateurs chimiques jouent un rôle dans l’effet placebo dont on ne peut plus nier la réalité. Les suggestions, les attentes et croyances des individus peuvent donc aussi changer l’activité cérébrale !! On pourrait considérer l’effet placebo comme une ressource endogène de l’individu. Le patient peut se protéger des déséquilibres que les agressions extérieures et les maladies lui infligent. L’effet placebo peut ainsi s’ajouter à l’action pharmacologique ou thérapeutique d’un médicament ou d’un procédé médical (chirurgie – techniques invasives…). L’homme est un être de relation et utilise le langage. Peut-être devrions-nous, les soignants, d’avantage utiliser le pouvoir d’une relation thérapeutique et d’une communication positive. Cela fait aussi partie d’une bonne pratique médicale.