O01 - 09/04/08
S. Melik Parsadaniantz
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Les chimiokines sont de petites protéines appartenant à la famille des cytokines inflammatoires dont le rôle princeps est l’attractivité et l’activation des cellules immunes. Ces chimiokines exercent leurs activités biologiques en interagissant avec des récepteurs appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines-G. Il est maintenant clairement démontré que les chimiokines ainsi que leurs récepteurs peuvent être induits au sein du système nerveux central (SNC) au cours de processus de nature neuroinflammatoire ou neurodégénératif. Toutefois en dehors de tout contexte pathologique, nous avons récemment démontré que certaines chimiokines et récepteurs étaient aussi exprimés de manière constitutive dans le SNC [1]. L’exploration des fonctions des chimiokines sur l’activité du système nerveux est un domaine en pleine expansion et il ne fait plus aucun doute maintenant qu’elles jouent un rôle important dans la communication neuronale, établissant ainsi un lien direct entre les systèmes immunitaires et nerveux.
Chimiokines et douleur
De nombreuses études s’accordent à dire que les chimiokines s’inscrivent désormais, tant au niveau périphérique que central, comme des acteurs clés de la nociception [2] [3] [4]. Par ailleurs, l’expression des chimiokines et de leurs récepteurs par les cellules neuronales et gliales de la moelle épinière et des ganglions rachidiens (DRG) suggère par ailleurs qu’elles agissent non seulement sur les terminaisons spinales des neurones sensoriels primaires, mais aussi sur les neurones spinaux de « deuxième ordre », qui transmettent l’information nociceptive vers les structures supra spinales [5], [6].
Implication du couple MCP-1/CCR2 dans la douleur
La chimiokine MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1, ou CCL2 dans la nouvelle nomenclature) est une cytokine chimioattractante exerçant son action par sa liaison au récepteur CCR2. Des données récentes suggèrent que le couple MCP-1/CCR2 pourrait avoir un impact direct sur l’activité neuronale, et participerait à la génération et au maintien de la douleur en intervenant aux niveaux périphérique et médullaire de la chaîne d’informations nociceptives. En premier lieu, la chimiokine MCP-1 est capable d’activer au niveau tissulaire, les cellules immunitaires et inflammatoires qui en réponse libèrent des facteurs sensibilisant les nocicepteurs tels l’histamine, prostaglandines, protons, bradykinine, cytokines [6], [7]. MCP-1 participe aussi à la régulation de l’hyperexcitabilité neuronale et à la sécrétion de certains neuropeptides. Le MCP-1 peut, en effet, provoquer directement une excitation de certaines catégories de neurones sensoriels primaires dans le modèle de compression chronique de DRG [8], [9] et stimuler la libération de CGRP par les neurones ganglionnaires en culture primaire, autorisant ainsi le maintien d’un état pro-algésique [10]. De plus il a été observé que la chimiokine MCP-1 présente la capacité de désensibiliser les récepteurs opiacés de type µ [11]. L’administration intrathécale de MCP-1 entraîne, par ailleurs, l’apparition d’allodynie chez le rat [12]. À l’appui des données comportementales, il a été démonté que MCP-1 et son récepteur CCR2 sont surexprimés dans les neurones des DRGs dans des modèles de douleur neuropathique telles les ligatures du nerf sciatique et la compression chronique des ganglions de la racine dorsale [9], [12]. Cette induction de l’expression neuronale de MCP-1 est suivie par une activation des cellules gliales au niveau spinal [13]. Dans un modèle de douleur chronique d’origine cancéreuse, il a récemment été décrit une augmentation de l’immunoréactivité de CCR2 dans la corne dorsale de la moelle épinière chez la souris [14]. Finalement, l’idée d’une contribution du couple MCP-1/CCR2 dans la transmission nociceptive liée aux douleurs chroniques est fortement confortée par le fait que les souris invalidées pour le gène codant pour CCR2 sont résistantes à une allodynie induite par la ligature du nerf sciatique [15].
En dehors de tout contexte pathologique, nous avons récemment apporté la démonstration de l’expression constitutive du couple MCP-1/CCR2 dans la corne dorsale de la moelle épinière et les ganglions spinaux. De plus nous avons monté par microscopie confocale que le MCP-1 est colocalisé dans les neurones nociceptifs avec les peptides impliqués dans la nociception tels la SP et le CGRP ainsi qu’avec le récepteur TRPV1. Par les études d’enrichissement de fractions subcellulaires, nous avons monté que le MCP-1/CCL2 est présent dans les mêmes fractions vésiculaires que celles qui contiennent le CGRP. Utilisant la technique de périfusion, nous avons observé qu’une dépolarisation potassique et une stimulation par la capsaïcine (agoniste du récepteur TRPV1) entrainent une augmentation calcium dépendante de la libération MCP-1 obtenue à partir d’explants de moelle dorsale et de ganglions rachidiens. En accord avec ces résultats, nos travaux récents réalisés in vivo ont permis d’établir que l’administration aiguë de MCP-1 par voie intrathécale à des rats sains provoque l’apparition de phénomènes d’hyperalgésie et d’allodynie. Cet état d’hypersensibilité est par ailleurs soutenu puisque l’allodynie persiste 4 jours après l’administration de MCP-1. De façon intéressante, nous avons également démontré pour la première fois que les effets pronociceptifs de MCP-1 étaient directement liés à l’activation du récepteur CCR2, puisque l’antagoniste spécifique du récepteur CCR2, administré conjointement avec MCP-1, prévient l’apparition de l’allodynie et de l’hyperalgésie. Finalement, lors d’une étude électrophysiologique réalisée par la technique de patch clamp, nous avons démontré que la chimiokine MCP-1 exerçait une action inhibitrice sur les courants ioniques engendrés dans les neurones médullaires par la stimulation du récepteur GABAA. La chimiokine MCP-1 se comporterait donc au niveau spinal comme un neuromodulateur inhibiteur de l’inhibition induite par le GABA, ce qui pourrait avoir pour conséquence une facilitation de la transmission nociceptive. L’ensemble de ces données laisse à penser que la chimiokine MCP-1, libérée au niveau spinal, pourrait influencer directement la transmission des informations nociceptives, et participer à l’adaptation neuronale et probablement aussi aux changements plastiques des cellules gliales observés en condition de douleur chronique.
Esquema
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Vol 8 - N° HS1
P. 27-28 - octobre 2007 Regresar al número
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