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Interplay of drug transporters P-glycoprotein (MDR1), MRP1, OATP1A2 and OATP1B3 in passage of maraviroc across human placenta - 28/08/20

Doi : 10.1016/j.biopha.2020.110506 
Lenka Tupova a, Birgit Hirschmugl b, Simona Sucha a, Veronika Pilarova c, Virág Székely d, Éva Bakos d, Lucie Novakova c, Csilla Özvegy-Laczka d, Christian Wadsack b, Martina Ceckova a,
a Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Kralove, Department of Pharmacology and Toxicology, Akademika Heyrovskeho 1203, Hradec Kralove, Czech Republic 
b Medical University of Graz, Department of Obstetrics and Gynecology, 8036, Graz, Austria 
c Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Kralove, Department of Analytical Chemistry, Akademika Heyrovskeho 1203, Hradec Kralove, Czech Republic 
d Membrane Protein Research Group, Institute of Enzymology, Research Centre for Natural Sciences, Magyar tudósok krt. 2., H-1117, Budapest, Hungary 

Corresponding author at: Department of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy in Hradec Kralove, Charles University, Akademika Heyrovskeho 1203, 500 05, Hradec Kralove, Czech Republic.Department of Pharmacology and ToxicologyFaculty of Pharmacy in Hradec KraloveCharles UniversityAkademika Heyrovskeho 1203Hradec Kralove500 05Czech Republic

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Highlights

Maraviroc, previously described substrate of human P-glycoprotein, is transported also by human MRP1 and OATP1A2 and OATP1B3 transporters.
Ritonavir and elacridar are potent inhibitors for OATP1A2 and OATP1B3.
Maraviroc concentration declined in both, fetal and maternal compartment during closed circuit perfusion of human placenta.
On the example of maraviroc we showed that drug efflux mediated by P-glycoprotein can be overcame by the activity of other placental transporters..

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Abstract

Special attention is required when pharmacological treatment is indicated for a pregnant woman. P-glycoprotein (MDR1) is a well-known transporter localized in the maternal blood-facing apical membrane of placental syncytiotrophoblast and is considered to play an important role in protecting the developing fetus. Maraviroc, a MDR1 substrate that is registered for treatment of HIV infection, shows a low toxicity profile, suggesting favorable tolerability also if administered to pregnant women. Nevertheless, there is only poor understanding to date regarding the extent to which it permeates across the placental barrier and what are the transport mechanisms involved. Endeavoring to clarify the passage of maraviroc across placenta, we used in this study the method of closed-circuit perfusion of maraviroc across human placental cotyledon. The data obtained confirmed slight involvement of MDR1, but they also suggest possible interaction with other transport system(s) working in the opposite direction from that of MDR1. Complementary in vitro studies, including cellular experiments on choriocarcinoma BeWo cells as well as transporter-overexpressing MDCKII and A431 cell lines and accumulation in placental fresh villous fragments, revealed maraviroc transport by MRP1, OATP1A2, and OATP1B3 transporters. Based on mRNA expression data in the placental tissue, isolated trophoblasts, and fetal endothelial cells, especially MRP1 and OATP1A2 seem to play a crucial role in cooperatively driving maraviroc into placental tissue. By the example of maraviroc, we show here the important interplay of transporters in placental drug handling and its possibility to overcome the MDR1-mediated efflux.

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Abbreviations : [3H]-MVC, A-B, B-A, BCRP or ABCG2, CCR5, DMEM, ER, FDA, GF or GF120918, LY or LY335979, MDCKII, MDR1 or ABCB1, MRPs, OATPs, OCTNs, Papp, PBS, Rr, SDS, SLC

Keywords : Maraviroc, Drug transporters, MRP1, OATP, Placenta, Drug–drug interactions


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