Les immunothérapies ciblant les checkpoints immunitaires constituent un tournant dans l’arsenal thérapeutique des cancers, notamment du mélanome. Malgré des résultats cliniques spectaculaires, une majorité de patients présente une résistance innée ou acquise à ces thérapies. Il est donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes de résistance et d’identifier de nouvelles cibles afin d’augmenter le taux de réponse des patients. Dans le modèle de mélanome murin B16F10, nous avons démontré le potentiel immunomodulateur d’un anticorps ciblant la cellule tumorale, l’anticorps TA99. Cet anticorps, en essai clinique chez l’homme (NCT01137006), cible l’antigène de surface TYRP-1 surexprimé dans les mélanocytes tumoraux. Administré à des souris porteuses d’une tumeur de mélanome, il induit une réponse anti-tumorale lymphocytaire T mémoire spécifique assurant une protection à long terme. Dans ce modèle, l’échappement au traitement est associé à l’expression de deux ectonucléotidases, CD39 et CD73, responsables de la production d’adénosine, molécule à fort potentiel immunosuppresseur. Une forte expression de CD39 est aussi observée dans des biopsies de patients atteints de mélanome métastatique, et nous avons montré que le blocage de cette voie potentialise les effets d’une immunothérapie anti-PD1 dans le modèle de mélanome B16F10.