Une lésion nerveuse périphérique induit au niveau des neurones sensitifs des ganglions spinaux des remaniements cellulaires importants permettant la survie et la régénération des neurones axotomisés pour finalement aboutir à une récupération fonctionnelle. Cependant, parmi ces multiples remaniements, un certain nombre de réponses cellulaires vont conduire à une perception altérée du système somato-sensoriel, provoquant notamment les douleurs neuropathiques (Woolf and Mannion, 1999).

Un des mécanismes à la base des douleurs neuropathiques est une hyperexcitabilité neuronale. Cette hyperexcitabilité est due à la sensibilisation des systèmes excitateurs et/ou à l’inhibition des systèmes inhibiteurs (Campbell and Meyer, 2006). L’homéostasie chlorure est une composante majeure des systèmes de contrôle inhibiteurs. Elle est la résultante de l’activation de différentes familles de canaux ioniques et de co-transporteurs. Dans le système nerveux périphérique, les récepteurs ionotropiques activés par l’acide γ-amino butyrique (GABA_A) sont des canaux chlorures associés au contrôle de la neurotransmission douloureuse. Afin de comprendre le rôle des canaux chlorures en physiologie ou après un traumatisme, il est nécessaire de connaître la valeur de la concentration intracellulaire en ions chlorures, [Cl^-]_i. En effet, c’est cette valeur qui va déterminer si l’activation de ces canaux aura des effets excitateurs ou inhibiteurs.

Les co-transporteurs cation-chlorure sont des protéines membranaires qui génèrent l’entrée ou la sortie des ions Cl^- associée à celle de K⁺ et de Na⁺ (Payne et al., 2003). Dans le système nerveux, il existe deux familles de co-transporteurs : les Na⁺-dépendants qui font entrer du Na⁺, K⁺ et 2 Cl^- dans la cellule (NKCC1) et les Na⁺-indépendants qui font sortir du K⁺ et Cl^- de la cellule (KCC2, KCC3 et KCC4). Dans le système nerveux périphérique, SNP, l’expression du co-transporteur NKCC1 est responsable de la concentration intracellulaire élevée de Cl^- dans les neurones sensitifs (30 mM) et confère des effets dépolarisants à l’activation des canaux Cl^- par le GABA (récepteurs GABA_A). Le courant ainsi généré est à la base de la dépolarisation afférente primaire, facteur déterminant majeur dans le mécanisme de l’inhibition présynaptique des fibres afférentes nociceptives dans la moelle épinière (Cervero et al. 2003). L’étude comportementale de la souris mutante pour NKCC1 montre une hypoalgésie dans les conditions physiologiques, ainsi qu’une diminution de l’allodynie inflammatoire confirmant ainsi le rôle du co-transporteur dans le contrôle de la douleur normale et neuropathique (Sung et al. 2000). De façon très intéressante, il semblerait que NKCC1 intervienne aussi sur le contrôle de la douleur au niveau des terminaisons nerveuses périphériques, ce qui a été initialement suggéré par la présence de récepteurs GABA_A au niveau de la peau, dont l’activation peut conduire à des réponses douloureuses. Nous avons récemment montré que la co-expression des récepteurs GABA-A avec des canaux calciques à bas seuil d’activation pouvait rendre compte de ce type de douleur (Aptel et al. 2007). Plus directement, l’inhibition pharmacologique de NKCC1 au niveau de la peau soutient l’hypothèse d’un rôle de l’homéostasie chlorure dans la douleur inflammatoire périphérique (Granados-Soto et al. 2005). L’étude de la régulation de NKCC1 après traumatisme ou après inflammation, ne montre pas de modification au niveau transcriptionnel, mais une augmentation de sa forme phosphorylée. La phosphorylation de NKCC1 augmente son activité ce qui provoque une augmentation importante de [Cl^-]_i. Une des conséquences de cette augmentation de [Cl^-]_i est une accélération du processus de régénération des neurones sensitifs (Pieraut et al. 2007). Cependant, dans ce contexte, une régénération non uniforme des fibres myélinisées et non myélinisées peut conduire à l’allodynie suite à un retour incomplet de [Cl^-]_i dans les nocicepteurs. Les voies de régulation de NKCC1 dans les neurones sensitifs ne sont pas connues. Il semblerait que les récepteurs à haute affinité des neurotrophines soient impliqués.

Dans le système nerveux central, SNC, et plus particulièrement la moelle épinière, le co-transporteur le plus exprimé est KCC2. Tout comme NKCC1, KCC2 exerce un contrôle inhibiteur de la douleur dans les conditions physiologiques mais contrairement à NKCC1, c’est par une [Cl^-]_i faible (3-10 mM) qui induit des effets hyperpolarisants au GABA sur les neurones spinaux de la corne dorsale de la moelle épinière. Ce contrôle inhibiteur de la douleur est exercé par les interneurones GABAergiques de la moelle épinière. Le traumatisme du nerf périphérique induit aussi des modifications de l’homéostasie chlorure au niveau spinal. En effet la lésion entraîne une réaction inflammatoire qui active la microglie (macrophage du SNC). La microglie libère une neurotrophine, le BDNF, qui contrôle l’expression du co-transporteur KCC2. La diminution au niveau transcriptionnel de KCC2 conduit à une augmentation de [Cl^-]_i dans les neurones qui l’expriment. Cette augmentation de [Cl^-]_i confère des effets excitateurs au système GABAergique responsable de douleur neuropathique (Coull et al. 2003).

En conférant des effets dépolarisants excitateurs aux récepteurs ionotropiques GABA-A, l’augmentation de la [Cl^-]_i soit par phosphorylation de NKCC1 dans le SNP, soit par diminution des transcrits pour KCC2 dans le SNC est un facteur responsable de douleur neuropathique.