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O02 Récepteurs opioïdes mu/delta et analgésie - 14/04/08

Doi : 10.1016/S1624-5687(07)73099-8 
C. Gaveriaux-Ruff
IGBMC Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS/INSERM/Université Strasbourg, Illkirch 

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Resumen

Les opiacés de type morphinique sont les composés les plus puissants utilisés pour le traitement des douleurs sévères. Les opiacés agissent sur des récepteurs membranaires appelés récepteurs aux opiacés ou récepteurs opioïdes. Les trois récepteurs aux opiacés mu, delta et kappa et les peptides opioïdes endogènes produits naturellement par l’organisme (enképhalines, endorphines, dynorphines), forment ce que l’on appelle le système opioïdes endogène. Ce système opioïdes est l’un des systèmes neuromodulateurs qui contrôle une série de fonctions ou réponses de l’organisme, dont les plus importantes sont la perception de douleur ou nociception, les réponses au stress, le contrôle des réponses émotionnelles (anxiété, dépression), et qui module également les systèmes endocriniens et immunitaires et la physiologie de la peau, entre autres. Les opiacés exogènes de type morphine, en activant ces récepteurs, produisent leurs effets analgésiques et toxicomanogènes. Le clonage moléculaire (connaissance des gènes) de ces récepteurs a permis d’aborder la compréhension du rôle de ces récepteurs avec des approches moléculaires. Il existe 3 gènes codant pour ces récepteurs, MOR pour mu, DOR pour delta et KOR pour kappa. Ces trois récepteurs lient les peptides opioïdes endogènes avec une faible sélectivité. Le clonage de ces récepteurs a permis de déterminer que ces récepteurs appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G hétérotrimériques (GPCR) de type Gi/Go. Ces récepteurs présentent entre eux une forte homologie de séquence protéique. Les études structure/fonction sur ces récepteurs clonés, ou recombinants, ont également permis de déterminer l’affinité des ligands opiacés pour chacun des trois récepteurs.

Par la suite, la connaissance des gènes codant pour ces récepteurs a permis de générer des souris génétiquement déficientes ou souris knock-out pour chacun des trois récepteurs mu, delta et kappa. Dans ces souris où le récepteur mu est absent, tous les effets de la morphine, analgésie, récompense, dépendence physique, dépression respiratoire, ralentissement du tractus digestif et immunosuppression sont abolis (Kieffer and Gavériaux-Ruff, 2002). Les études de pharmacologie sur ces animaux ont donc montré que la cible moléculaire majoritaire de la morphine est le récepteur mu codé par le gène MOR : en activant le récepteur mu codé par ce gène MOR, la morphine produit ses effets analgésiques et toxicomanogènes, ainsi que ses effets secondaires tels que la dépression respiratoire et le ralentissement du tractus digestif. Ces résultats montrent que tous les effets de la morphine sont médiés par une seule entité au niveau moléculaire, donc que l’on ne peut pas dissocier les effets anti-douleur des autres effets en ciblant encore plus le récepteur mu au niveau pharmacologique (Kieffer abd Gaveriaux-Ruff, 2002). Ces résultats suggèrent également la nécessité de rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de la douleur chez les patients où la morphine n’est pas assez efficace.

L’activation des trois récepteurs aux opiacés, mu, delta ou kappa conduit à l’antinociception, et le deuxième type de récepteur, le récepteur delta, est évalué actuellement comme cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la douleur. Les ligands les plus utilisés jusqu’à présent pour activer ce récepteur sont des ligands peptidiques tels que le DPDPE ou la deltorphine. L’utilisation des souris knock-out a montré de manière nouvelle que les effets antalgiques de ces peptides étaient médiés par le récepteur delta mais aussi le récepteur mu et que l’effet récompensant de la deltorphine était médié par le récepteur mu. Globalement, ces études montrent une participation essentielle du récepteur mu dans les effets de ces agonistes qualifés jusqu’alors de sélectifs du récepteur delta. Ceci indique également la nécessité d’utiliser des composés plus sélectifs de ce récepteur delta pour étudier le rôle du récepteur delta, et l’intérêt de cette approche knock-out pour évaluer la sélectivité in vivo des ligands opiacés.

Des études récentes montrent que le récepteur delta joue un rôle important dans le contrôle de la douleur neuropathique (Nadal et al. 2006) et inflammatoire (nos résultats non publiés), ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle pour le traitement des douleurs chroniques. Récemment de nouvelles activités de ce récepteur ont été mises en évidence. De manière intéressante, l’étude des souris knockout et l’utilisation de l’agoniste alcaloïde SNC80 montrent que l’activation du récepteur delta diminue l’anxiété (Filliol et al. 2000 ; Perrine et al. 2006) et la dépression (Filliol et al. 2000 ; Jutkiewicz et al. 2006). Dans les études cliniques, la douleur chronique induit souvent la dépression. Cette altération de l’état émotionnel par la douleur chronique ferait intervenir le récepteur delta (Narita et al. 2006). De plus, nous avons montré très récemment que le récepteur delta est impliqué dans l’action des antidepresseurs sur la douleur neuropathique (Benbouzid et al. 2007). Ce récepteur aux opioïdes delta est donc évalué actuellement pour son rôle dans les composantes nociceptives et émotionnelles de la douleur. D’autres récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) sont également à l’étude pour leur application en douleur chronique (Ahmad et Dray, 2004).

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