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Kanglexin, a new anthraquinone compound, attenuates lipid accumulation by activating the AMPK/SREBP-2/PCSK9/LDLR signalling pathway - 19/12/20

Doi : 10.1016/j.biopha.2020.110802 
Xin Li a, 1 , Xueling Hu a, 1 , Tengfei Pan b, 1 , Lei Dong a , Lili Ding a , Zhenzhong Wang d, e , Rui Song a , Xiuzhu Wang a , Ning Wang a, b , Yan Zhang a , Jinhui Wang c , Baofeng Yang a, b,
a Department of Pharmacology (State-Province Key Laboratories of Biomedicine - Pharmaceutics of China, Key Laboratory of Cardiovascular Medicine Research, Ministry of Education), College of Pharmacy, Harbin Medical University, Harbin, China 
b Northern Translational Medicine Research and Cooperation Center, Heilongjiang Academy of Medical Sciences, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang 150081, China 
c Department of Medicinal Chemistry and Natural Medicine Chemistry, College of Pharmacy, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang 150081, China 
d Jiangsu Kanion Pharmaceutical CO. LTD, Jiangsu, Lianyungang 222001, China 
e State Key Laboratory of New-tech for Chinese Medicine Pharmaceutical Process, Jiangsu, Lianyungang 222001, China 

Corresponding author: Department of Pharmacology (State-Province Key Laboratories of Biomedicine - Pharmaceutics of China, Key Laboratory of Cardiovascular Medicine Research, Ministry of Education), College of Pharmacy, Harbin Medical University, Harbin, China.Department of Pharmacology (State-Province Key Laboratories of Biomedicine - Pharmaceutics of China, Key Laboratory of Cardiovascular Medicine Research, Ministry of Education)College of PharmacyHarbin Medical UniversityHarbinChina

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Abstract

Hyperlipidaemia is one of the major risk factors for atherosclerosis, coronary heart disease, stroke and diabetes. In the present study, we synthesized a new anthraquinone compound, 1,8-dihydroxy-3-succinic acid monoethyl ester-6-methylanthraquinone, and named it Kanglexin (KLX). The aim of this study was to evaluate whether KLX has a lipid-lowering effect and to explore the potential molecular mechanism. In this study, Sprague-Dawley rats were fed a high fat diet (HFD) for 5 weeks to establish a hyperlipidaemia model; then, the rats were orally administered KLX (20, 40, and 80 mg kg−1·d−1) or atorvastatin calcium (AT, 10 mg kg−1·d−1) once a day for 2 weeks. KLX had prominent effects on reducing blood lipids, hepatic lipid accumulation, body weight and the ratio of liver weight/body weight. Furthermore, KLXdramatically reduced the total cholesterol (TC) and triglyceride (TG) levels and lipid accumulation in a HepG2 cell model of dyslipidaemia induced by 1 mmol/L oleic acid (OA). KLX may decrease lipid levels by phosphorylating adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) and the downstream sterol regulatory element binding protein 2 (SREBP-2)/proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)/low-density lipoprotein receptor (LDLR) signalling pathway in the HFD rats and OA-treated HepG2 cells. The effects of KLX on the AMPK/SREBP-2/PCSK9/LDLR signalling pathway were abolished when AMPK was inhibited by compound C (a specific AMPK inhibitor) in HepG2 cells. In summary, KLX has an efficient lipid-lowering effect mediated by activation of the AMPK/SREBP-2/PCSK9/LDLR signalling pathway. Our findings may provide new insight into and evidence for the discovery of a new lipid-lowering drug for the prevention and treatment of hyperlipidaemia, fatty liver, and cardiovascular disease in the clinic.

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Abbreviations : ACC, ACLY, AICAR, FASN, AMPK, HDL-c, HFD, HMGCR, HSL, KLX, LDL-c, LDLR, OA, PBS, PCSK9, SREBP, TC, TG

Keywords : Anthraquinone compound, Kanglexin, Hyperlipidaemia, Fatty liver, AMPK/SREBP-2/PCSK9/LDLR signalling pathway


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