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Active notch protects MAPK activated melanoma cell lines from MEK inhibitor cobimetinib - 19/12/20

Doi : 10.1016/j.biopha.2020.111006 
Letizia Porcelli a, Annalisa Mazzotta a, Marianna Garofoli a, Roberta Di Fonte a, Gabriella Guida b, Michele Guida c, Stefania Tommasi d, Amalia Azzariti a,
a Experimental Pharmacology Laboratory, Italia, 70124, Bari, Italy 
b Department of Basic Medical Sciences Neurosciences and Sense Organs, University of Bari, P.zza Giulio Cesare 11, 70124 Bari, Italy 
c Medical Oncology Unit, Italia, 70124, Bari, Italy 
d Molecular Diagnostics and Pharmacogenetics Unit IRCCS Istituto Tumori “Giovanni Paolo II” di Bari, Italia, 70124, Bari, Italy 

Corresponding author at: Experimental Pharmacology Laboratory - IRCCS Istituto Tumori Giovanni Paolo II, Viale O. Flacco, 65 - 70124 Bari, Italy.Experimental Pharmacology Laboratory - IRCCS Istituto Tumori Giovanni Paolo IIViale O. FlaccoBari65 - 70124Italy

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Highlights

Notch boosts MAPK signaling in mutated uveal and cutaneous melanoma.
Notch inhibition counteracts GNAQ-induced MAPK activation.
Galunisertib prolongs the efficacy of cobimetinib in GNAQQ209L UM cells.
Simultaneous inhibition of Notch and MEK induces senescence of GNAQQ209L UM cells.

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Abstract

The crosstalk between Notch and MAPK pathway plays a role in MEK inhibitor resistance in BRAFV600E metastatic melanoma (MM) and promotes migration in GNAQQ209L uveal melanoma (UM) cells. We determined the cytotoxicity of combinatorial inhibition of MEK and Notch by cobimetinib and γ-secretase inhibitor (GSI) nirogacestat, in BRAFV600E and BRAF wt MM and GNAQQ209L UM cells displaying different Erk1/2 and Notch activation status, with the aim to elucidate the impact of Notch signaling in the response to MEK inhibitor. Overall the combination was synergic in BRAFV600E MM and GNAQQ209L UM cells and antagonistic in BRAF wt one. Focusing on UM cells, we found that cobimetinib resulted in G0/G1 phase arrest and apoptosis induction, whereas the combination with GSI increased treatment efficacy by inducing a senescent-like state of cells and by blocking migration towards liver cancer cells. Mechanistically, this was reflected in a strong reduction of cyclin D1, in the inactivation of retinoblastoma protein and in the increase of p27KIP1 expression levels. Of note, each drug alone prevented Notch signaling activation resulting in inhibition of c-jun(Ser63) and Hes-1 expression. The combination achieved the strongest inhibition on Notch signaling and on both c-jun(Ser63) and Erk1/2 activation level. In conclusion we unveiled a coordinate action of MAPK and Notch signaling in promoting proliferation of BRAFV600E MM and GNAQQ209L UM cells. Remarkably, the simultaneous inhibition of MEK and Notch signaling highlighted a role for the second pathway in protecting cells against senescence in GNAQQ209L UM cells treated with the MEK inhibitor.

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Chemical compounds studied in this article : Cobimetinib (PubChem CID: 16222096), Nirogacestat (PubChem CID:46224413)

Keywords : Uveal melanoma, Senescence, Notch, MEK


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