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Modifying gap junction communication in cancer therapy - 12/02/21

Doi : 10.1016/j.retram.2020.09.002 
Ujjwala M. Warawdekar a, b, , Vaishali Jain a, Himani Patel a, Adyasha Nanda a, Vishal Kamble a
a CRI Lab 1, Advanced Centre for Treatment, Research & Education in Cancer, Tata Memorial Centre, Navi Mumbai, India 
b Homi Bhabha National Institute, Training School Complex, Anushakti Nagar, Mumbai, 400085, India 

Corresponding author at: KS 326 A, CRI Lab 1, Advanced Centre for Treatment, Research & Education in Cancer (ACTREC), Kharghar, Navi Mumbai, 410 208, India.KS 326 ACRI Lab 1Advanced Centre for Treatment, Research & Education in Cancer (ACTREC)KhargharNavi Mumbai410 208India

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Abstract

Aim

Drug delivery is crucial for therapeutic efficacy and gap junction communication channels (GJIC) facilitate movement within the tumour. Pro-drug activation, a modality of cancer therapy leads to Ganciclovir triphosphate (GCV-TP) incorporation into newly synthesized DNA resulting in cell death. The objective was to enhance, with Histone deacetylase inhibitors (HDACi) and All Trans Retinoic Acid (ATRA), GJIC, crucial for drug delivery, and with combination, abrogate the observed detrimental effect of Dexamethasone (DXM).

Methods

Cell lines (NT8E, and HeLa) were pre-treated with Valproic Acid (VPA) (1 mM), 4 Phenyl Butyrate (4PB) (2 mM), ATRA (10 μM) and Dexamethasone (1 μM). Protein quantitated with the Bicinchoninic (BCA) assay for cell lysates, membrane and soluble fractions was assessed with Western blotting for Connexins (43, 26 and 32) and E-Cadherin. A qRT-PCR was done for CX 43-GJA1, CX 26-GJB2, CX 32-GJB1 and E-Cadherin, and normalized with Glyceraldehyde Phosphate dehydrogenase (GAPDH). Further, localization of Connexins (CX) and E-Cadherin, GJIC competence, pre-clinical in-vitro studies and the mechanism of cell death were evaluated.

Results

There was no toxicity or change in growth patterns observed with the drugs. In both the cell lines CX 43 localized to the membrane whereas CX 32 and CX 26 were present but not membrane bound. E-Cadherin was present on the membrane in NT8E and completely absent in HeLa cells. Effects of HDACi, DXM and ATRA were seen on the expression of Connexins and E-Cadherin in both the cell lines. NT8E and HeLa cell lines showed enhanced GJIC with 4PB [30 %], VPA [36 %] and ATRA [54 %] with a 60 % increase in cytotoxicity and an abrogation of Dexamethasone inhibition on combination with VPA or ATRA.

Conclusion

An enhancement of GJIC function by HDACi and ATRA increased cytotoxicity and could be effective in the presence of Dexamethasone, when combined with ATRA or VPA.

El texto completo de este artículo está disponible en PDF.

Abbreviations : GJIC, GCV-TP, HDACi, ATRA, DXM, VPA, 4PB, BCA, GAPDH, CX, CX43, CX32, CX26, HNSCC, DAPI, DABCO, BrdU, HSV-TK, TK, SCC, DMSO, SRB

Keywords : Prodrug activation therapy, Connexins, HDAC inhibitors, ATRA, Dexamethasone in prodrug activation therapy


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Vol 69 - N° 1

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