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Fluoxetine as an anti-inflammatory therapy in SARS-CoV-2 infection - 16/04/21

Doi : 10.1016/j.biopha.2021.111437 
Justin Fortune Creeden a, b, c, , Ali Sajid Imami a, Hunter M. Eby a, Cassidy Gillman c, Kathryn N. Becker b, Jim Reigle d, e, Elissar Andari c, Zhixing K. Pan f, Sinead M. O’Donovan a, Robert E. McCullumsmith a, g, Cheryl B. McCullumsmith c
a Department of Neurosciences, College of Medicine and Life Sciences, University of Toledo, Toledo, OH 43614, USA 
b Department of Cancer Biology, College of Medicine and Life Sciences, University of Toledo, Toledo, OH 43614, USA 
c Department of Psychiatry, University of Toledo College of Medicine and Life Sciences, Toledo, OH 43614, USA 
d Department of Biomedical Informatics, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH 45267, USA 
e Division of Biomedical Informatics, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH 45229, USA 
f Department of Medical Microbiology and Immunology, University of Toledo Medical Center, Toledo, OH, USA 
g Neurosciences Institute, ProMedica, Toledo, OH 43606, USA 

Corresponding author at: Department of Neurosciences, College of Medicine and Life Sciences, University of Toledo, Toledo, OH 43614, USA.Department of Neurosciences, College of Medicine and Life Sciences, University of ToledoToledoOH43614USA

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Abstract

Hyperinflammatory response caused by infections such as Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) increases organ failure, intensive care unit admission, and mortality. Cytokine storm in patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) drives this pattern of poor clinical outcomes and is dependent upon the activity of the transcription factor complex nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kappaB) and its downstream target gene interleukin 6 (IL6) which interacts with IL6 receptor (IL6R) and the IL6 signal transduction protein (IL6ST or gp130) to regulate intracellular inflammatory pathways. In this study, we compare transcriptomic signatures from a variety of drug-treated or genetically suppressed (i.e. knockdown) cell lines in order to identify a mechanism by which antidepressants such as fluoxetine demonstrate non-serotonergic, anti-inflammatory effects. Our results demonstrate a critical role for IL6ST and NF-kappaB Subunit 1 (NFKB1) in fluoxetine’s ability to act as a potential therapy for hyperinflammatory states such as asthma, sepsis, and COVID-19.

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Graphical Abstract




ga1

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Highlights

Fluoxetine treatment elicits genetic changes which parallel those caused by IL6ST or NFKB1 knockdown.
Fluoxetine’s anti-inflammatory mechanism of action may depend upon NF-kappaB/IL6ST signaling.
The anti-inflammatory effects of fluoxetine are likely independent of its monoaminergic mechanism.
The anti-inflammatory effects of fluoxetine may prevent cytokine storm associated with COVID-19.

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Abbreviation : SSRI, SARS-CoV-2, COVID-19, SHLH, LINCS, CGS, IL6, IL6R, sIL6R, IL6ST, NF-kappaB, NFKB1, KD

Keywords : Cytokine IL6, Transcription factor NF-κB, Inflammation, Cytokine storm, Antidepressants, Fluoxetine, Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs, Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2, Coronavirus disease 2019, COVID-19, Sepsis, Nuclear factor kappa B subunit 1


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