La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie lymphoïde chronique B mature. Son diagnostic est simple et repose sur l'immunophénotypage des lymphocytes sanguins. L'origine de la cellule tumorale reste encore débattue et sa physiopathogénie complexe ne dépend pas d'un unique événement. Elle met en jeu au contraire plusieurs facteurs impliqués dans le développement puis la progression de la maladie. Tout d'abord, la signalisation du récepteur B pour l'antigène joue un rôle crucial et constitue aujourd'hui une cible thérapeutique de référence. L'acquisition d'altérations somatiques (TP53/del(17p), ATM/del(11q), SF3B1, NOTCH1) est impliquée dans le développement et le rythme d'évolution de la maladie, en particulier sous traitement. Enfin, la capacité des cellules tumorales à interagir avec les cellules du microenvironnement immunitaire ou de soutien influence l'évolutivité de la LLC. L'objectif de cet article est de faire le point sur les connaissances physiopathologiques actuelles, en intégrant le caractère dynamique de l'évolution de cette pathologie et les principaux mécanismes de résistance aux thérapeutiques.