En la anemia regenerativa neonatal debe considerarse el aumento de la hemólisis, pero también la hemorragia y la anemia central en fase de reparación. Cuando existe una hemólisis patológica, la destrucción acelerada de los eritrocitos es secundaria a dos causas principales: o bien una anomalía extrínseca de los componentes del eritrocito, que corresponde a las llamadas anemias extracorpusculares, cuyas causas son adquiridas y por lo general transitorias (causas inmunitarias, infecciosas, mecánicas), o bien una anomalía intrínseca de uno de los componentes del eritrocito (membrana, hemoglobina, enzimas eritrocíticas), que corresponde a las llamadas anemias corpusculares, cuyas causas son genéticas. Este aumento de la hemólisis será responsable de un incremento de la bilirrubina libre en la sangre que puede llegar a ser considerable, con riesgo de atravesar la barrera hematoencefálica y afectar a los núcleos grises centrales, irreversible en el recién nacido si no se trata pronto en un centro especializado a base de fototerapia intensiva o incluso exanguinotransfusión. Las principales etiologías de las anemias hemolíticas neonatales son la aloinmunización fetomaterna con incompatibilidades ABO o Rhesus, las deficiencias de la enzima glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa o piruvato cinasa, la esferocitosis hereditaria y otras anomalías de la membrana eritrocítica, y las α-talasemias. Cuando se descartan estas causas, debe considerarse la picnocitosis infantil, así como enzimopatías más raras, causas infecciosas o mecánicas. Pruebas de laboratorio básicas permiten el diagnóstico en muchos casos. Para situaciones más complejas, la biología molecular, que ahora practican varios equipos, es una herramienta prometedora.