Trente-cinq ans après sa découverte, nos connaissances sur le déficit héréditaire en α1-antitrypsine (α1-AT) et ses relations avec le foie ont considérablement augmenté. Aussi, cette revue n'est-elle consacrée qu'aux plus récents développements. Comme il est maintenant bien établi par l'étude de Sveger sur le suivi pendant 18 ans des patients déficitaires, l'évolution naturelle de la maladie hépatique, au cours du déficit en α1-AT n'est pas aussi mauvaise qu'on le pensait initialement. Seule une petite partie des patients homozygotes Pi ZZ (moins de 10 % probablement) auront une maladie hépatique sévère comme une cirrhose ou un cancer primitif du foie. Il est aussi maintenant bien démontré que l'accumulation d'α1-AT dans les hépatocytes - une caractéristique des patients Pi ZZ- est directement en rapport avec la mutation ponctuelle de l'α1-AT qui provoque une mobilité anormale d'une chaîne d'acides aminés de la protéine et la polymérisation de cette chaîne avec une autre molécule d'α1-AT. Il en résulte une agrégation de l'α1-AT en grande quantité dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes. Cependant, le lien entre l'accumulation d'α1-AT et la destruction des hépatocytes n'est pas élucidé. Pour certains, c'est la présence anormale de l'α1-AT qui est directement responsable de la nécrose des hépatocytes, première étape de la maladie hépatique. Pour d'autres, l'altération des cellules est due à une cause externe surajoutée, sans rapport avec le déficit héréditaire, comme une hémochromatose ou le virus de l'hépatite C. Il n'y a pas toutefois d'arguments solides démontrant que l'une ou l'autre de ces conditions peut détruire les hépatocytes fragilisés par la surcharge en α1-AT. Enfin, un aspect important, qui reste encore obscur, est de comprendre pourquoi très peu de patients homozygotes Pi ZZ développeront pendant leur existence une maladie hépatique. Aucune explication satisfaisante n'a été avancée sauf à admettre et à prouver que le déficit héréditaire atteignant l'α1-AT est associé à un autre défaut génétique survenant pendant le métabolisme hépatique de l'α1-AT.

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