La réponse clinique aux médicaments est souvent variable d’un individu à l’autre à posologie comparable. Des facteurs génétiques affectant la pharmacocinétique, et notamment le métabolisme des xénobiotiques expliquent en partie ces réponses différentes. Nous rapportons l’intérêt du dosage des métabolites des médicaments et l’intérêt de la pharmacogénétique dans la pratique médicale courante à travers la description de deux cas impliquant des polymorphismes de gènes codant des CYP450.

[i] Un homme de 73ans est admis dans le service de psychiatrie pour prise en charge de sa dépression sévère. Au cours de l’hospitalisation, une augmentation drastique de la posologie journalière de venlafaxine (VEN) de 25mg à 300mg (en 2 prises) est mise en place. Un dosage plasmatique est réalisé 3jours après l’augmentation posologique.

[ii] Une fillette de 5ans suivie pour épilepsie à type de pointes-ondes continues du sommeil, traitée par clobazam (CLO) (10mg/j) et éthosuximide, présente des troubles du comportement, des absences et des troubles de langage depuis au moins 3 mois, nécessitant une hospitalisation en service de neuropédiatrie. Un dosage des antiépileptiques est réalisé au cours du séjour. En parallèle, une recherche de cannabidiol (CBD) est réalisée (pour recherche d’interaction médicamenteuse).

Le dosage sérique de VEN, de son métabolite actif O-desméthylvenlafaxine (O-DMV), de CLO, de son métabolite actif N-desméthylclobazam (N-CLO) et de CBD est réalisé par CL-SM/SM. Les analyses de pharmacogénétique ont été menées par le système de séquençage à haut débit MiSeq Sequencer (Illumina®) et l’analyse bioinformatique par le logiciel d’analyse GATK Joint Genotyping 4.0 à la recherche de variants délétères des principaux gènes du métabolisme hépatique des médicaments.

[i] Le dosage (J3) rapporte les concentrations de VEN et O-DMV à 1150 et 35μg/L, respectivement (seuil d’alerte pour la fraction active (FA)>800μg/L)[1Hiemke C., y al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017 Pharmacopsychiatry 2018 ;  51 : 9-62

Haga clic aquí para ir a la sección de Referencias]. Une hypothèse d’un déficit du métabolisme est avancée. La méthode de dosage multiparamétrique retrouve également la présence de fluoxétine (FLU) – non rapportée dans les traitements habituels du patient – à une concentration de 117μg/L et de son métabolite actif (N-desméthylfluoxétine) (N-FLU) à 83μg/L (seuil d’alerte FA>1000μg/L) [1Hiemke C., y al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017 Pharmacopsychiatry 2018 ;  51 : 9-62

Haga clic aquí para ir a la sección de Referencias]. Après appel au service de soins, une diminution posologique de VEN et un prélèvement de contrôle sont réalisés (J6), accompagnés d’une demande d’analyses pharmacogénétiques. Les concentrations mesurées sont de 3370μg/L en VEN et 91μg/L en O-DMV. Le suivi de la décroissance des concentrations en VEN a été initiée à J10 (75mg 2×/j) [VEN à 3090μg/L et O-DMV à 95μg/L] et à J19 (75mg/j) [VEN à 613μg/L et O-DMV<26μg/L]. La présence de fluoxétine (théoriquement arrêtée) a été confirmée avec les concentrations de FLU de 246, 238, 93μg/L et de N-FLU de 173, 161,81μg/L respectivement à J6, J10 et J19. L’analyse pharmacogénétique a mis en évidence une délétion complète des allèles du gène CYP2D6 (génotype CYP2D6*5/*5) et un déficit complet d’activité de l’enzyme, ainsi qu’un déficit profond d’activité du CYP2C9 (génotype CYP2C9*2/*2). Ces résultats sont compatibles avec la surexposition du patient à la venlafaxine à doses thérapeutiques. [ii] Le dosage rapporte des concentrations de CLO et N-CLO à 72 et 14 600μg/L respectivement (seuil d’alerte>5000μg/L) [1Hiemke C., y al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017 Pharmacopsychiatry 2018 ;  51 : 9-62

Haga clic aquí para ir a la sección de Referencias] et le CBD est indétectable. Après discussion avec le prescripteur, la diminution de posologie progressive a été initiée, accompagnée de la demande d’analyses pharmacogénétiques. Les concentrations à J27 (5mg/j) et J70 (arrêt) sont pour CLO de 63 et 7,4μg/L et N-CLO de 7570 et 551μg/L. L’analyse pharmacogénétique montre un génotype (CYP2C19*2A/*2B) compatible avec un déficit complet de l’activité enzymatique du CYP2C19 ne prenant donc pas en charge la métabolisation du N-CLO.

Ces résultats illustrent (i) l’intérêt du dosage simultané des métabolites et de la molécule mère dans le suivi thérapeutique et pharmacologique, (ii) l’intérêt de l’étroite collaboration entre la pharmacologie analytique et la pharmacogénétique et (iii) l’importance du dialogue clinicobiologique.