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Carte chromosomique et biologie moléculaire des génodermatoses - 09/12/08

R. Happle

Les progrès de la génétique moléculaire sont d’une grande importance pour la dermatologie moderne et notamment pour la compréhension des génodermatoses. L’établissement de la carte du génome a comme buts essentiels l’amélioration du conseil génétique incluant le diagnostic prénatal et l’explication moléculaire de l’origine des maladies, condition préalable pour atteindre le but final, celui de la thérapie génique dans les génodermatoses les plus graves [1]. En considérant la situation très sobrement, il faut bien reconnaître que l’objectif final est encore très éloigné et que la peinture enthousiaste de telles perspectives d’avenir contraste encore amèrement avec la situation thérapeutique pitoyable dans laquelle se retrouvent comme avant les familles atteintes et leurs médecins traitants.

Les génodermatoses, dont le mécanisme moléculaire est connu et le gène localisé sur la carte chromosomique, sont classées par groupes de maladies et présentées dans les Tableau 10.3, Tableau 10.4, Tableau 10.5, Tableau 10.6, Tableau 10.7, Tableau 10.8, Tableau 10.9, Tableau 10.10, Tableau 10.11, Tableau 10.12, Tableau 10.13. Seules sont incluses dans ces tableaux les génodermatoses au sens strict, c’est-à-dire celles qui sont à hérédité monogénique. Ceci ne doit pas faire oublier que l’explication de maladies héréditaires polygéniques comme le psoriasis, la dermatite atopique ou la prédisposition au mélanome a aussi fait beaucoup de progrès.

Dans les Tableau 10.3, Tableau 10.4, Tableau 10.5, Tableau 10.6, Tableau 10.7, Tableau 10.8, Tableau 10.9, Tableau 10.10, Tableau 10.11, Tableau 10.12, Tableau 10.13 sont répertoriées les maladies dont le gène ou le produit du gène sont connus. Sont indiqués en plus le locus et le numéro MIM (Mendelian Inheritance in Man) fourni par l’ouvrage de V.A. McKusick [2]. Les phénotypes autosomiques dominants commencent par le chiffre 1, les maladies autosomiques récessives par le chiffre 2 et les phénotypes liés au chromosome X par le chiffre 3. Les phénotypes inclus après mai 1994 commencent par le chiffre 6. Le chiffre 4 concerne les affections liées au chromosome Y et le chiffre 5 celles qui sont liées à l’ADN mitochondrial. En pratique ces deux derniers chiffres ne concernent pas les dermatologistes.

La plupart des génodermatoses ont actuellement l’attribution de deux numéros MIM et certaines en ont jusqu’à trois. Ceci est expliqué par le fait que la protéine impliquée s’est vue entre-temps attribuer son propre numéro ou que de nouvelles analyses moléculaires ont montré que des variantes cliniques avec des numéros MIM différents correspondent en fait à un seul et même phénotype. Des exemples sont l’ichtyose lamellaire (MIM 242300) identique à l’érythrodermie ichtyosiforme congénitale non bulleuse (MIM 242100), toutes les deux dues à une déficience de la transglutaminase 1 (MIM 190195) (Tableau 10.3), l’urticaire familiale au froid (MIM 120100) allélique du syndrome de Muckle-Wells (MIM 191900), toutes les deux provoquées par une mutation du gène de la cryopyrine (MIM 606410) (tableau 10.13t1013), ou le syndrome de Buschke-Ollendorff (MIM 166700) qui est causé par une mutation du gène LEMD3 (MIM 607844), tandis que la mélorhéostose (MIM 155950) s’est révélée récemment comme une manifestation segmentaire de type 2 de la même maladie (Tableau 10.5).

L’étude de la carte génique a montré l’hétérogénéité de nombreux phénotypes, en particulier dans les génodermatoses prédisposant aux tumeurs. Ainsi, les locus des différents types de xeroderma pigmentosum sont répartis sur l’ensemble du génome humain (Tableau 10.11).

L’analyse moléculaire des maladies cutanées héréditaires entraîne leur reclassification et la création de nouvelles catégories nosologiques. Ainsi, les maladies de la kératinisation englobent désormais diverses ichtyoses et kératodermies palmoplantaires, le monilethrix, la sébocystomatose, tout comme les diverses formes d’épidermolyse bulleuse simple. Les déficits des pompes calciques englobent les maladies de Darier et de Hailey-Hailey (Tableau 10.3). Le groupe des déficits en ADN-hélicase comporte les syndromes de Bloom, de Rothmund-Thomson et de Werner (Tableau 10.12 et Tableau 10.13). Le groupe caractérisé par des troubles du métabolisme du cholestérol inclut le syndrome CHILD, le syndrome de Conradi-Hünermann-Happle et l’ichtyose récessive liée à l’X (Tableau 10.3). La dysplasie ectodermique de Zonana (Tableau 10.6) est due à des mutations du gène NEMO, qui est aussi impliqué dans l’incontinentia pigmenti (Tableau 10.8).

Tous ces exemples montrent que la recherche de génétique moléculaire a fondamentalement modifié et établi de nouvelles bases de classification de nombreuses maladies de peau. D’un côté, la recherche sur les génodermatoses en fournissant l’explication de leurs origines moléculaires conduit à certaines conclusions ; d’un autre côté, il nous reste l’immense devoir de veiller à ce qu’à l’avenir ce progrès théorique rende aussi des services pratiques aux familles atteintes [1].



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