La maladie de Fabry est due à une erreur innée du catabolisme de glycosphingolipides par déficit d’une hydrolase lysosomale, l’alpha galactosidase A (alpha Gal A) par des mutations du gène Gal situé en Xq22. Les hommes hémizygotes (incidence 1/40 000) développent une maladie sévère dès l’enfance ou l’adolescence avec (i) des crises douloureuses des extrémités, articulaires, musculaires, abdominales, parfois fébriles, durant quelques minutes à quelques jours, (ii) des lésions cutanées (angiokératomes évocateurs), et (iii) des dépôts cornéens sans troubles de la vision (cornée verticillée). Des complications neurologiques (accidents vasculaires cérébraux, convulsions), cardiaques (troubles de la conduction, valvulopathie, insuffisance cardiaque gauche) et rénales (protéinurie, insuffisance rénale chronique) surviennent vers la troisième ou quatrième décennie. Les femmes hétérozygotes pour le gène Gal, conductrices de la maladie, sont volontiers asymptomatiques (en dehors de la cornée verticillée). Elles ont parfois une forme modérée ou sévère de la maladie selon l’inactivation aléatoire du chromosome X. Des variants dits neurologiques, cardiaques ou rénaux sont décrits de survenue tardive. Le diagnostic est difficile quand il s’agit du premier cas au sein d’une famille. L’activité de l’alpha-Gal A effondrée dans le plasma et les leucocytes, confirme le diagnostic chez les hommes atteints. La recherche de la mutation du gène GAL est nécessaire chez les femmes hétérozygotes. En dehors du traitement symptomatique (adaptation des antalgiques, correction d’une HTA, anti-aggrégants plaquettaires ou traitement anticoagulant si ischémie, hémodialyse puis greffe rénale si insuffisance rénale terminale), une avancée thérapeutique majeure est l’enzymothérapie recombinante substitutive par l’agalsidase alfa ou bêta, efficace sur les douleurs, les diverses complications et bien tolérée. Son coût très élevé (environ 160 000 euros par an par patient), ainsi que la rareté de la maladie, invitent à adresser les patients à une consultation hyperspécialisée (référence internet sur le site France Orphanet).

Fabry disease is an inherited deficiency of the lysosomal hydrolase alpha-galactosidase A (⍺GalA) due to mutations in the Gal gene at Xq22. The result is intralysosomal accumulation of glycosphingolipids. In males who carry the mutation (1/40,00), severe multisystem disease develops in childhood or adolescence. Attacks of acute pain lasting a few minutes to a few days occur in the hands and feet, joints, muscles, and abdomen, sometimes with a fever. Highly suggestive skin lesions called angiokeratomas develop, as well as cornea verticillata characterized by corneal deposits without visual impairment. Stroke, seizures, heart disorders (conduction disturbances, valve disease, and left heart failure) and kidney disorders (proteinuria and chronic renal failure) develop in the third or fourth decade of life. Women who are heterozygous for the Gal gene can transmit the disease to their sons but are usually free of symptoms, although many have cornea verticillata. However, they may have moderate or severe disease related to uneven chromosome X inactivation. Late-onset variants with predominant neurological, cardiac, or renal manifestations have been described. The diagnosis is difficult when the family history is negative for Fabry disease. Tests on plasma and leukocytes show very low levels of ⍺GalA activity in affected men, confirming the diagnosis. The Gal gene mutation should be looked for to detect heterozygous women. Symptomatic treatments include analgesics, antihypertensives, antiplatelet agents or anticoagulants to treat ischemic events, and hemodialysis or kidney transplantation to treat chronic renal failure. The recent introduction of enzyme replacement therapy with recombinant agalsidase ⍺ or β has been a major breakthrough in the treatment of Fabry disease. Enzyme replacement therapy relieves the pain and decreases the risk of complications. The safety profile is good. Given the high cost of agalsidase therapy (about 160,000 Euros/year/patient) and the low incidence of Fabry disease, patients should be referred to highly specialized centers (see addresses on the France Orphanet web site).