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Intérêt clinique et rôle physiopathologique de la réponse auto-immune contre les protéines citrullinées dans la polyarthrite rhumatoïde - 01/01/04

Doi : 10.1016/j.rhum.2004.07.011 
Mireille Sebbag a, Sabine Chapuy-Regaud a, Isabelle Auger b, Elisabeth Petit-Texeira c, Cyril Clavel a, Leonor Nogueira a, Christian Vincent a, François Cornélis c, Jean Roudier b, Guy Serre a,
a Unité « Différenciation Épidermique et Auto-immunité Rhumatoïde » ; UMR 5165 CNRS-université Toulouse-III, IFR30 (INSERM, CNRS-université Paul-Sabatier-CHU de Toulouse), Toulouse, France 
b UMR 639 Inserm, Faculté de médecine, Marseille, France 
c GenHotel, Laboratoire de Recherche européen pour la polyarthrite rhumatoïde, Evry-Génopôle, France 

*Auteur correspondant.

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Résumé

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la plus fréquente des maladies auto-immunes humaines. Son étiologie est inconnue et sa physiopathologie encore très mal comprise. Nous avons montré que plusieurs auto-anticorps spécifiquement associés à la PR avaient pour cibles des variants d'une protéine épithéliale, la (pro)filaggrine, puis que ces molécules cibles correspondaient à des protéines désiminées (« citrullinées »), c'est-à-dire des protéines dont les résidus arginyl avaient été enzymatiquement transformés en résidus citrullyl sous l'action d'une peptidyl-arginine désiminase (PAD). Notre équipe ainsi que d'autres groupes, ont ensuite établi que cette modification post-traductionnelle et donc la présence de résidus citrullyl présentés dans le contexte de séquences d'acides aminés particulières, était indispensable à la reconnaissance par ces autoanticorps. Nous avons aussi démontré que ces auto-anticorps dirigés contre les protéines citrullinées (ACPA pour « anticitrullinated protein autoantibodies ») étaient sécrétés par les plasmocytes du tissu synovial et que dans ce tissu, leurs principales cibles correspondaient à des formes citrullinées des chaînes et β de la fibrine. Ces résultats ont amené à utiliser de nouvelles méthodes immunochimiques pour la détection des ACPA, dont certaines ont déjà conduit au développement et à la commercialisation de kits diagnostiques. Ces nouvelles méthodes ont permis de confirmer la haute valeur diagnostique des ACPA, auto-anticorps très spécifiques et présents très tôt au cours de la maladie, mais aussi leur valeur pronostique. Leur détection devrait demain permettre d'orienter la stratégie thérapeutique dès les premiers stades de la maladie. La synthèse d'ACPA dans le tissu synovial rhumatoïde et l'existence d'une cible antigénique spécifique dans ce tissu constituent de forts arguments en faveur d'une implication de ce conflit immunologique spécifique dans la physiopathologie de la PR. Il pourrait en effet induire, via divers mécanismes effecteurs pro-inflammatoires, la formation de dépôts de fibrine dont les molécules constitutives seraient ensuite citrullinées, entretenant ainsi le conflit antigène-anticorps. Nous proposons donc un nouveau modèle physiopathologique qui rend compte de l'autoentretien et de la chronicité de l'inflammation rhumatoïde. Cependant de nombreuses inconnues subsistent concernant la réponse auto-immune contre les protéines citrullinées. Les recherches doivent se poursuivre pour confirmer la validité de ce modèle.

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Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is the most frequent human autoimmune disease, affecting about 1% of the adult population worldwide. A better knowledge of the auto-immune mechanisms involved is essential. We identified the epithelial targets of various autoantibodies specifically associated to RA, as variants of (pro)filaggrin. We also showed that these targets correspond to deiminated (“citrullinated”) proteins, of which arginyl residues have been posttranslationally transformed into citrullyl residues by a peptidylarginine deiminase (PAD). Moreover, we and others established that citrullyl residues are indispensable elements of the epitopes recognized by these autoantibodies but only in the context of specific aminoacid sequences. We also demonstrated that these autoantibodies to citrullinated proteins (ACPA) are secreted by plasma cells of the synovial tissue and that their major targets correspond to citrullinated forms of the - and β-chains of fibrin, abundant in the tissue. These results have allowed the development of new efficient immunochemical methods for the detection of ACPA. Some of them are already commercially available. These new methods have permitted the high diagnostic value of ACPA which are present very early in the course of the disease, and also their prognostic value, to be confirmed. ACPA detection should therefore prove to be also a very valuable tool to guide the choice of therapeutic strategies, from the earliest stages of the disease. The synthesis of ACPA in the rheumatoid synovial tissue and the existence therein of a specific antigenic target constitute a strong argument for the involvement of this specific immunological conflict in the pathophysiology of RA. Indeed, it could lead to activation of effector mechanisms with pro-inflammatory effects, thus to formation in the tissue of new fibrin deposits, secondarily citrullinated. We therefore propose a new pathophysiological model accounting for the self-maintenance and chronicity of rheumatoid inflammation. Numerous questions about the pathophysiological significance of the autoimmune response to deiminated proteins in RA remain to be answered to confirm this model.

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Mots clés : PR, Peptides citrullinés

Keywords : RA, Citrullinated peptides


Esquema


 Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le même volume de Joint Bone Spine.


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Vol 71 - N° 10-11

P. 872-882 - novembre 2004 Regresar al número
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