La hipótesis según la cual un factor hereditario intervendría en el determinismo de la esquizofrenia se planteó a principios del siglo xx. En la actualidad, los progresos de los estudios epidemiológicos permiten suponer que este factor hereditario tendría un componente genético. No obstante, el modo de transmisión de dicho factor genético no parece responder a un modelo mendeliano clásico, lo que dificulta aún más la identificación de los genes responsables. La hipótesis que se acepta en la actualidad corresponde a un modelo poligénico (intervendrían múltiples genes que interactuarían entre ellos, pero sin que cada uno por separado fuese necesario ni suficiente para causar la enfermedad) y multifactorial (el ambiente también interactuaría con los genes para favorecer la aparición de la enfermedad o, al contrario, para proteger al paciente frente a la misma). La afección sólo se desarrollaría cuando estas interacciones entre genes y ambiente superasen un cierto umbral, denominado de predisposición a la enfermedad. El riesgo de aparición de la enfermedad es unas 10 veces superior al de la población general en los familiares de primer grado de un paciente con esquizofrenia y se reduce con mucha rapidez cuando el grado de parentesco disminuye. No obstante, la prevalencia de las formas familiares de la enfermedad es baja (alrededor de un 10% de los casos). En la actualidad ningún gen se ha identificado de forma absoluta como factor causal de la enfermedad. Algunos genes se consideran como candidatos interesantes, pero su papel en la fisiopatología de la esquizofrenia aún no se conoce por completo. Los estudios clásicos de ligamiento y de asociación se han completado recientemente con otras estrategias, como la búsqueda de endofenotipos o el estudio de las reorganizaciones cromosómicas asociadas a una mayor prevalencia de los trastornos psiquiátricos, para intentar identificar las regiones de interés o los genes candidatos en el genoma. De forma paralela, el estudio de las interacciones entre genes y ambiente ha dado lugar a resultados preliminares que parecen ser muy prometedores.