Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) entraînent une augmentation du pH intragastrique au-dessus de 4 pendant plus de 50 % du temps sur 24 heures. Cette hypoacidité conduit à une hypergastrinémie et une hyperplasie des cellules entérochromaffines-like (EC-L) fundiques chez 10 à 30 % des malades mais aucune lésion dysplasique ou tumeur carcinoïde n'a été observée dans ces conditions. L'hypergastrinémie a été mise en cause dans l'augmentation de la prévalence des polypes glandulokystiques du fundus chez les malades traités par les IPP. Les conséquences des traitements prolongés par les IPP sur le développement des lésions d'atrophie fundique et de métaplasie intestinale chez les malades infectés par Helicobacter pylori sont controversées. Certains considèrent que le niveau de preuve est insuffisant pour justifier la recherche et l'éradication d'Helicobacter pylori chez les malades devant être traités de façon prolongée par les IPP. Aucune donnée n'indique que l'hypergastrinémie puisse être un facteur de risque pour la survenue et la croissance des tumeurs coliques. La réduction de l'acidité gastrique par les IPP s'accompagne d'une augmentation des bactéries qui permettent la transformation des nitrites en nitrate qui pourrait augmenter les concentrations intragastriques des dérivés N-nitrosamines. Aucune donnée épidémiologique ne permet aujourd'hui de considérer les traitements IPP au long cours comme facteur de risque de cancer gastrique. Quelques observations suggèrent que l'hypochlorhydrie pourrait être associée à un risque accru de certaines infections intestinales. L'hypoacidité diminue discrètement l'absorption de la vitamine B₁₂ sans conséquence à court terme.