En este artículo se describen los mecanismos fisiológicos responsables de la aparición de la fatiga y su evaluación, en personas sanas jóvenes y deportistas, en ancianos, así como en pacientes con enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple (EM) o con enfermedades neuromusculares (miopatías metabólicas). La fatiga puede definirse como un estado resultante de tensiones fisiológicas y psicológicas que provocan una disminución del rendimiento físico o mental. Muchos estudios han demostrado, por ejemplo, que el aumento de la carga de trabajo físico puede provocar un estado de fatiga cuyo origen sería un desequilibrio energético relacionado con el trabajo muscular. La fatiga muscular aparece con rapidez y es de corta duración cuando la persona puede descansar. En este caso, tiene un papel protector, pues advierte a la persona de la necesidad de recuperarse. De forma tradicional, se atribuye a la inhibición de los mecanismos de contracción del músculo esquelético. Existen muchos factores implicados en la fatiga resultante del ejercicio y pueden actuar a distintos niveles de la cadena de mando de la contracción muscular. Las tensiones adicionales que facilitan la aparición del estado de fatiga pueden ser las alteraciones del ritmo vigilia-sueño, el estrés psicológico y los factores climáticos. Los distintos factores de fatiga actúan de forma combinada y alteran los sistemas energético, neuroendocrino y el sistema nervioso central. Los principales ejes hormonales sensibles a los factores de fatiga son el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y el sistema simpático-medulosuprarrenal. Las alteraciones metabólicas y hormonales inducidas por la fatiga causan modificaciones considerables de algunos neurotransmisores centrales, como la serotonina y el sistema GABAérgico, que se manifiestan como trastornos conductuales.