Une alimentation trop riche et le manque d'exercice sont responsables d'une épidémie d'obésité, d'insulinorésistance et de stéatose, une lésion du foie pouvant évoluer en stéatohépatite. La stéatose et la stéatohépatite non-alcoolique (SHNA) peuvent être également induites par divers médicaments, tels que l'amiodarone, le tamoxifène et certains dérivés antirétroviraux. Il existe de plus en plus d'arguments expérimentaux et cliniques suggérant qu'un dysfonctionnement mitochondrial, et plus précisément un déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale, joue un rôle physiopathologique important dans la SHNA, quelle qu'en soit sa cause. En revanche, l'oxydation mitochondriale des acides gras peut être soit augmentée (en cas de SHNA liées à une insulinorésistance), soit diminuée (dans le cas des SHNA induites par les médicaments). Cependant, dans les deux situations, il existe une augmentation de la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) par la chaîne respiratoire endommagée. En effet, certains constituants de cette chaîne sont réduits en excès par les électrons qui réagissent alors anormalement avec l'oxygène pour former des ERO. Ces ERO peuvent alors oxyder les graisses accumulées dans l'hépatocyte, entraînant la génération de produits de la peroxydation lipidique qui ont des effets délétères sur les hépatocytes et les autres cellules du foie. Dans les hépatocytes, les ERO et les produits de la peroxydation lipidique endommagent de façon supplémentaire la chaîne respiratoire mitochondriale, soit directement, soit indirectement par l'intermédiaire de diverses altérations oxydatives du génome mitochondrial. Ceci a pour conséquence une production encore plus élevée d'ERO, ce qui enclenche un cercle vicieux. Le dysfonctionnement mitochondrial peut aussi entraîner une apoptose ou une nécrose, en fonction de l'état énergétique de la cellule. Les ERO et les produits de la peroxydation lipidique peuvent également activer les cellulaires étoilées du foie, favorisant la fibrose. Enfin, ces dérivés peuvent augmenter la production de plusieurs cytokines (TNF-α, TGF-ß, ligand de Fas) qui jouent des rôles divers dans la pathogenèse de la SHNA. Des études récentes ont montré que plusieurs polymorphismes génétiques peuvent augmenter de façon significative le risque d'apparition de la SHNA, et que certains médicaments sont susceptibles d'en limiter son évolution. Durant la prochaine décennie, la réduction de l'incidence de la SHNA sera un défi majeur pour les hépatologues.

Rich diet and lack of exercise are causing a surge in obesity, insulin resistance and steatosis, which can evolve into steatohepatitis. Steatosis and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) can also be induced by drugs such as amiodarone, tamoxifen and some antiretroviral drugs. There is growing evidence that mitochondrial dysfunction, and more specifically respiratory chain deficiency, plays a role in the pathophysiology of NASH whatever its initial cause. In contrast, the ß-oxidation of fatty acids can be either increased (as in insulin resistance-associated NASH) or decreased (as in drug-induced NASH). However, in both circumstances, the generation of reactive oxygen species (ROS) by the damaged respiratory chain is augmented, as components of this chain are over-reduced by electrons, which then abnormally react with oxygen to form increased amounts of ROS. Concomitantly, ROS oxidize fat deposits to release lipid peroxidation products that have detrimental effects on hepatocytes and other hepatic cells. In hepatocytes, ROS and lipid peroxidation products further impair the respiratory chain, either directly or indirectly through oxidative damage to the mitochondrial genome. This, in turn, leads to the generation of more ROS and a vicious cycle ensues. Mitochondrial dysfunction can also lead to apoptosis or necrosis depending on the energy status of the cell. ROS and lipid peroxidation products also activate stellate cells, thus resulting in fibrosis. Finally, ROS and lipid peroxidation increase the generation of several cytokines (TNF-α, TGF-ß, Fas ligand) that play sundry roles in the pathogenesis of NASH. Recent investigations have shown that some genetic polymorphisms can significantly increase the risk of steatohepatitis and that several drugs can prevent or even reverse NASH. For the next decade, reducing the incidence of NASH will be a major challenge for hepatologists.