Permanent neonatal diabetes mellitus (PNDM) is a rare monogenic form of non-autoimmune diabetes. Genetic defects have been identified in60% of cases, with mutations in ABCC8, KCNJ11 and INS being the most frequent causes of PNDM. Recognition of genetic subtypes strongly impacts on both patients’ care and family counseling. This study aimed to identify the genetic aetiology of PNDM in a diabetic girl born of consanguineous parents.

DNA samples from both the proband and her non-diabetic parents were analyzed for homozygosity mapping, using Illumina Infinium 660K SNP microarrays, focusing on the runs of homozygosity (ROHs) detected only in the patient. Standard Sanger sequencing of candidate genes (MNX1 and GATA6) present in the ROHs was subsequently performed, as well as expression analyses on human embryonic and adult pancreatic islet samples.

A putative causal homozygous mutation in the transcription factor gene MNX1 (c.816C>A/p.Phe272Leu) was identified in the PNDM patient, who was clinically diagnosed as a typical case of PNDM with no developmental pancreatic defects or other clinical features. The probable deleterious mutation was located within the MNX1 homeodomain helix 2 that is highly conserved between species. In human embryonic pancreatic islet samples, it has been shown that MNX1 expression is significantly enriched in pancreatic epithelium compared with mesenchyme, suggesting a role for MNX1 in human pancreatic beta-cell development.

This study found a new putative cause of PNDM in a consanguineous family. Replication in other cohorts would help to clarify the clinical spectrum of MNX1 mutations in PNDM patients.

Le diabète néonatal permanent (DNP) est une forme rare, monogénique de diabète non-autoimmun. Un défaut génétique a été identifié dans60 % des cas (les mutations des gènes ABCC8, KCNJ11 et INS étant les principales causes de DNP). Connaître le sous-type génétique chez les patients a un impact important sur le plan thérapeutique et pour le conseil génétique aux familles. Notre étude a eu pour but d’identifier l’étiologie génétique du DNP chez un patient né de parents consanguins, ne présentant pas d’autres anomalies.

Les échantillons ADN du patient et des deux parents non diabétiques ont été analysés au moyen d’une puce ADN de haute densité (Illumina Infinium 660K-SNP BeadChip) afin de rechercher les régions d’homozygotie (ROH) spécifiques à l’enfant. Un séquençage ciblé des gènes MNX1 et GATA6, localisés dans ces ROHs uniques au patient, a été réalisé. Nous avons intégré à notre analyse les données d’expression génique obtenues à partir d’échantillons humains d’îlots pancréatiques embryonnaires et adultes.

Une mutation homozygote du gène MNX1 (c.816C>A/p.Phe272Leu) a été identifiée chez le patient avec DNP sans anomalie de développement du pancréas ni autre malformation. Cette mutation, prédite délétère et potentiellement causale, est localisée dans un domaine protéique (homéodomaine) très conservé entre espèces. En outre, nous montrons que le facteur de transcription MNX1 est fortement exprimé dans l’épithélium pancréatique embryonnaire humain (en comparaison au mésenchyme), impliquant MNX1 dans le développement de la cellule beta-pancréatique chez l’homme.

Nous rapportons une nouvelle cause de DNP à partir de l’étude d’une famille consanguine. La réplication de ce résultat dans d’autres cohortes de patients permettra de mieux évaluer le spectre clinique des mutations MNX1 associées au DNP.