La definición de esplenomegalia es clínica: todo bazo palpable, de hecho, debe considerarse como patológico. Su diagnóstico positivo no necesita pruebas complementarias, salvo si la exploración física es difícil o cuando persiste una duda sobre el origen esplénico. El diagnóstico etiológico se orientará mediante una anamnesis precisa, una exploración física completa y pruebas de laboratorio como primera línea. De este modo, se distinguen siete situaciones según si la esplenomegalia es aislada o se asocia a fiebre o inflamación, una inmunodeficiencia primitiva, una citopenia, una enfermedad neurometabólica o a hipertensión portal.