Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) is an autosomal dominant inherited syndrome, related to mutations in the MEN1 gene. Controversial data suggest that the nonsynonymous p.Ala541Thr variant, usually considered as a non-pathogenic polymorphism, may be associated with an increased risk of MEN1-related lesions in carriers.

The aim of this study was to evaluate the pathogenic influence of the p.Ala541Thr variant on clinical and functional outcomes.

We analysed a series of 55 index patients carrying the p.Ala541Thr variant. Their clinical profile was compared to that of 117 MEN1 patients. The biological impact of the p.Ala541Thr variant on cell growth was additionally investigated on menin-deficient Leydig cell tumour (LCT)10 cells generated from Men1⁺/Men1⁻ heterozygous knock-out mice, and compared with wild type (WT).

The mean age at first appearance of endocrine lesions was similar in both p.Ala541Thr carriers and MEN1 patients, but no p.Ala541Thr patient had more than one cardinal MEN1 lesion at initial diagnosis. A second MEN1 lesion was diagnosed in 13% of MEN1 patients and in 7% of p.Ala541Thr carriers in the year following preliminary diagnosis. Functional studies on LCT10 cells showed that overexpression of the p.Ala541Thr variant did not inhibit cell growth, which is in direct contrast to results obtained from investigation of WT menin protein.

Taken together, these data raise the question of a potential pathogenicity of the p.Ala541Thr missense variant of menin that commonly occurs within the general population. Additional studies are required to investigate whether it may be involved in a low-penetrance MEN1 phenotype.

La néoplasie endocrinienne multiple de type 1, NEM1, est une affection à transmission autosomique dominante qui associe chez un même patient ou ses apparentés des tumeurs des parathyroïdes, du pancréas endocrine et de l’hypophyse. Des données controversées suggèrent que le variant Ala541Thre pourrait avoir un rôle pathogénique, et pourrait être associé à un risque accru de développer des lésions de MEN1.

Le but de cette étude était d’évaluer les atteintes cliniques et fonctionnelles du variant p.Ala541Thr.

Nous avons analysé une série de 55 patients porteurs du variant p.Ala541Thr. Leur présentation clinique a été comparée à celle de 117 patients MEN1. L’effet biologique de ce variant sur la croissance cellulaire a été également étudié dans un modèle cellulaire issus de tumeurs de cellules de Leydig déficientes en MEN1 (LCT10).

L’âge moyen à la première lésion est similaire dans les 2 groupes p.Ala541Thr et MEN1, mais aucun des patients p.Ala541Thr n’avait plus d’une lésion au diagnostic. Une deuxième lésion a été diagnostiquée chez 13 % des MEN1 et 7 % des p.Ala541Thr l’année qui a suivi le diagnostic initial. Les études fonctionnelles montrent que la réexpression du variant p.Ala541Thr ne permet pas d’inhiber la croissance cellulaire, contrairement à ce qui a été observé avec la protéine sauvage.

Ce travail vient perturber le concept de polymorphisme et de leur potentielle non-pathogénicité. Des études complémentaires sont cependant nécessaires afin de déterminer si ce variant peut-être impliqué dans la survenue d’un phénotype MEN1 de faible pénétrance.