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L’activation du récepteur nicotinique ?-7 à l’acétylcholine diminue la réponse pro-inflammatoire macrophagique et améliore la récupération des lésions cérébrales ischémiques murines - 30/08/14

Doi : 10.1016/j.annfar.2014.07.284 
Z. Han 1, F. Shen 1, M. Camus 1, M. Maze 1, H. Su 1, V. Degos 1, 2, 3,
1 Department of Anesthesia and Perioperative Care, UCSF, San Francisco, États-Unis 
2 Inserm, U1141 
3 Département d’Anesthésie Réanimation, La Pitié-Salpêtrière, Paris, France 

Auteur correspondant.

Resumen

Introduction

Les lésions ischémiques cérébrales sont associées à une réponse inflammatoire systémique [1]. Dans certaines conditions cliniques et expérimentales [2], les processus pro-inflammatoires aggravent la taille et la récupération des lésions cérébrales ischémiques. L’activation du récepteur nicotinique α-7 à l’acétylcholine (α-7 nAchR) macrophagique, via la stimulation vagale [3], est un processus physiologique permettant d’inhiber la réponse macrophagique pro-inflammatoire, interagissant sur la polarité M1/M2 des macrophages. Notre hypothèse était que la modulation pharmacologique du α-7 nAchR macrophagique puisse modifier le pronostic neurologique dans les suites de lésions ischémiques murines.

Matériel et méthodes

À l’aide d’un modèle murin adulte (C57BL/6, 8 semaines) de lésion ischémique par occlusion permanente de l’artère sylvienne (pMCAO), nous avons comparé l’effet d’une stimulation pharmacologique par PHA568487 (PHA, agoniste α-7 nAchR), par methyllycaconitine (MLA, antagoniste nAchR), et par solution saline. Deux tests comportementaux (adhesive removal test et corner test) ont été effectués 3, 7 et 14jours après la pMCAO. La taille lésionnelle, l’expression de CD68, les ratios M1 (CD11b+/Iba1+) et M2 (CD206/Iba1+) ainsi que l’expression de la forme phosphorylée de p65-NF-kB (phospho-NF-κB p65+) ont été quantifiées par immuno-histochimie. Une estimation des échantillons nécessaires a été faite a priori sur les résultats comportementaux (n=10 pour une différence de 20 % et une SD à 20 % de la valeur du groupe solution saline avec p=80 % et alpha=0,025). Les statistiques ont été élaborées par 2-way ANOVA suivi de post-tests de type Bonferroni pour les tests comportementaux et par 1-way ANOVA pour les autres quantifications, prenant en compte l’ajustement pour analyse multiple.

Résultats

Comparées aux souris contrôles traitées par solution saline, les souris traitées par PHA présentaient une diminution significative des troubles comportementaux, une taille lésionnelle diminuée (10,2±3,4 mm3 vs. 16,0±3,7 mm3, p=0,009) et une diminution du recrutement macrophagique CD68 dans les zones léri-lésionnelle (j3 : 20±2 % vs. 24±2 % of total cells, p=0,001 ; j14 : 9±3 % vs. 16±2 %, p<0,001). De plus, le ratio de macrophages/microglies de type M2 était augmenté (381±39/mm2 vs. 284±23/mm2, p<0,001) tandis que l’expression phospho-NF-κB p65+ dans ces mêmes cellules était diminuée dans le groupe PHA (237±44/mm2 vs. 311±52/mm2, p=0,01). Le traitement par MLA, empêchant la stimulation physiologique du α-7 nAchR, présentait un effet inverse avec une aggravation des troubles comportementaux, une augmentation de la taille lésionnelle et une majoration du ratio des macrophages/microglies de type M1.

Discussion

L’activation du récepteur nicotinique α-7 à l’acétylcholine intervient de manière physiologique lors des lésions cérébrales ischémiques murines. Cette activation diminue le recrutement macrophagique cérébrale et favorise la polarisation vers un profil M2 anti-inflammatoire. La sur-activation de ce récepteur par un agent pharmacologique résulte en une amélioration du pronostic fonctionnelle, offrant ainsi une piste thérapeutique innovante.

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Vol 33 - N° S2

P. A169-A170 - septembre 2014 Regresar al número
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