Shepardson et al. Myeloid derived Hypoxia Inductible Factor 1-alpha is required for protection against pulmonary Aspergillus fumigatus infection. PLoS Pathog 2014;10(9).

La physiopathologie de l’infection pulmonaire invasive à Aspergillus fumigatus est complexe et demeure partiellement connue malgré son importance en pathologie humaine et sa mortalité élevée. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués s’avère donc nécessaire afin d’améliorer la prise en charge des patients, tant sur le plan diagnostic que thérapeutique.

Une des principales conséquences du développement du champignon dans le parenchyme pulmonaire est la création de micro-environnements hypoxiques. Les auteurs ont donc voulu étudier le rôle du facteur de transcription hypoxia inductible factor 1-alpha (HIF1-α) qui est un des régulateurs majeurs de la réponse de l’organisme face aux situations d’hypoxie. Son importance avait déjà était montrée dans la défense de l’hôte face à divers agents pathogènes, mais pas encore vis-à-vis d’A. fumigatus.

Les premiers résultats obtenus suggéraient une implication d’HIF1-α au cours de l’infection pulmonaire aspergillaire. Les auteurs ont donc décidé d’utiliser des souris déficientes en HIF1-α (HIF1-α KO), ce qui leur a permis de montrer que ce facteur de transcription était nécessaire au contrôle de l’infection et à la survie des souris infectées. En effet, les souris HIF1-α KO présentent une mortalité de 100 % à j3 de l’infection, tandis que les souris sauvages sont quasiment toutes vivantes à j14.

Les auteurs se sont ensuite intéressés aux polynucléaires neutrophiles (PNN) des souris HIF1-α KO. Ces cellules sont les effecteurs cellulaires majeurs de la défense anti-aspergillaire et leur recrutement précoce sur le site de l’infection conditionne l’efficacité de la réponse immunitaire. Ils ont montré que la susceptibilité accrue de ces souris HIF1-α KO n’était pas due à un déficit fonctionnel cellulaire. En effet, les PNN des souris HIF1-α KO conservent leur capacité de phagocytose et de destruction des conidies mais aussi leur capacité à migrer en réponse à divers signaux chimioattracteurs. La susceptibilité des souris HIF1-α KO semble plutôt provenir d’un défaut de recrutement des PNN au niveau pulmonaire, lié lui-même à une diminution de la production de CXCL-1, un des principaux chimioattractant des PNN, ainsi qu’à une augmentation de leur apoptose.

Au final, HIF1-α apparaît donc nécessaire dans la défense de l’organisme au cours des infections pulmonaires invasives à A. fumigatus en permettant notamment un recrutement efficace de PNN sur le site de l’infection. Il permet d’une part de les attirer au niveau pulmonaire grâce à la production du chimioattractant CXCL-1, mais aussi permet leur survie dans le milieu hypoxique de l’infection.

Il paraît donc intéressant maintenant de comprendre la cascade de signalisation aboutissant à la production de CXCL-1 depuis la pénétration du champignon dans l’organisme. Mais aussi, d’explorer les patients sous immunosuppresseur à risque d’aspergillose afin de déterminer s’ils présentent effectivement un déficit en HIF1-α et pourquoi pas en faire une cible thérapeutique.