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Investigation chez le rat de l’interaction pharmacodynamique impliquée dans la dépression respiratoire attribuée à la combinaison diazépam/buprénorphine - 21/08/18

Doi : 10.1016/j.toxac.2018.07.067 
D. Vodovar 1, 2, 3, , L. Chevillard 2, G. Pottier 3, S. Auvity 3, F. Caillé 3, I. Buvat 3, N. Tournier 3, B. Mégarbane 1, 2
1 Fédération de toxicologie, hôpital Lariboisière, Paris, France 
2 Inserm UMRS-1144, Paris-Descartes & Paris-Diderot universités, Paris, France 
3 Service hospitalier Frédéric Joliot, commissariat à l’énergie atomique, Orsay, France 

Auteur correspondant.

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Riassunto

Objectif

La buprénorphine (BUP), utilisée comme traitement de substitution aux opiacés, possède des effets respiratoires plafonnés qui lui confèrent une meilleure marge de sécurité en cas de surdosage. Pourtant, des intoxications avec dépression respiratoire sévère et des décès ont été attribués à la BUP, principalement en cas de co-ingestion d’une benzodiazépine. Nous avons précédemment montré chez le rat que la combinaison diazépam (DZP)/BUP induit une dépression respiratoire sévère alors que chaque molécule séparément n’en induit pas [1]. L’objectif de cette étude était d’étudier les mécanismes impliqués dans l’interaction DZP/BUP en utilisant 1) l’imagerie par tomographie à émission de positons (TEP) couplée à la BUP radio-marquée (11C-BUP) et 2), l’électromyographie (EMG) diaphragmatique chez le rat.

Méthode

La 11C-BUP était administrée par voie intraveineuse, le DZP (20mg/kg) par voie sous-cutanée et la BUP (30mg/kg) par voie intra-péritonéale. Imagerie TEP : L’acquisition TEP (90min) commençait avec l’injection de la 11C-BUP, 15minutes après l’administration du DZP ou de son véhicule (VEH, n=5/groupe). La radioactivité au cours du temps ainsi que le potentiel de liaison de la 11C-BUP (rapport de la densité totale des récepteurs – Bmax sur la constante de dissociation d’équilibre – KD) ont été modélisées à partir des images obtenues dans différentes régions du cerveau. EMG diaphragmatique : les sondes EMG étaient implantées 7jours avant l’expérimentation. Le tracé EMG était enregistré pendant 240minutes chez des rats recevant VEH/VEH, DZP/VEH, VEH/BUP ou DZP/BUP (n=6/groupe). Après traitement du signal, les aires sous la courbe des premières 60minutes d’acquisition de la contraction du travail diaphragmatique ont été calculées.

Résultats

Les courbes de radioactivité au cours du temps comme le potentiel de liaison de la 11C-BUP n’étaient pas significativement différents en présence ou en l’absence de DZP, quelle que soit la région cérébrale étudiée. La contraction du diaphragme était significativement augmentée dans le groupe VEH/BUP par rapport au groupe DZP/BUP (p<0,05). Le travail diaphragmatique était significativement augmenté dans le groupe VEH/BUP par rapport au groupe DZP/VEH et au groupe DZP/BUP (p<0,05 et p<0,01 respectivement).

Conclusion

Ces résultats montrent que le DZP n’affecte ni le transport de la BUP à travers la barrière hémato-encéphalique ni la densité/affinité des récepteurs cérébraux de la BUP. À l’inverse, la BUP induit une augmentation de la contraction et du travail diaphragmatique qui est inhibée en présence de DZP. Ces données suggèrent fortement que la dépression respiratoire induite par la combinaison DZP/BUP est de mécanisme pharmacodynamique.

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Vol 30 - N° 3

P. 184-185 - Settembre 2018 Ritorno al numero
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