La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (DMFSO) è una malattia muscolare rara di origine genetica, autosomica dominante a penetranza incompleta e a espressività variabile. È caratterizzata dal coinvolgimento dei muscoli del viso e del cingolo scapolare, con una progressione ai muscoli omerali, addominali e delle logge anteroesterne delle gambe. I deficit, spesso bilaterali, possono anche comparire ed evolvere in modo asimmetrico. La malattia, di solito, si manifesta prima dei 20 anni con un'evoluzione lentamente progressiva e una gravità molto variabile. Le forme infantili restano le più gravi. Quasi il 20% dei pazienti necessita di una sedia a rotelle. Sul piano genetico, la DMFSO di tipo 1 è associata alla delezione eterozigote di unità ripetute di 3,3kb, D4Z4, situate nella regione subtelomerica del cromosoma 4q35, che porterebbe a un rilassamento della cromatina e all'espressione ectopica del retrogene DUX4, normalmente represso. Questa riattivazione di DUX4 causerebbe una cascata di attivazione di geni tossici per i muscoli. La gravità della malattia dipenderebbe sia dal numero di unità ripetute D4Z4 sia da fattori epigenetici associati. Tuttavia, la grande variabilità interindividuale e intrafamiliare rende difficile stabilire correlazioni genotipo-fenotipo. La DMFSO di tipo 2, clinicamente identica al tipo 1, non è legata a una delezione di D4Z4, ma, nella maggior parte dei casi, a una variante patogena del gene SMCHD1, la cui perdita di funzione porterebbe all'ipometilazione di D4Z4 e all'espressione di DUX4. Nessun trattamento terapeutico ha dimostrato la sua efficacia fino a oggi, per cui la gestione della DMFSO è sintomatica e multidisciplinare. Ha lo scopo di mantenere o, anche, di rallentare le lesioni muscolari e di garantire un certo livello di comfort di vita. Tuttavia, sono allo studio molte prospettive, sia in termini di definizione di biomarcatori più affidabili che di identificazione di farmaci candidati.