La diagnosi di sclerosi laterale primitiva (SLP) viene formulata in base alla comparsa di un deficit motorio piramidale che inizia di preferenza agli arti inferiori, con un esordio possibile agli arti superiori o nel territorio bulbare, un'età di esordio vicina ai 50 anni, l'assenza di precedenti familiari, un'evoluzione lentamente progressiva, una lesione selettiva del secondo motoneurone e l'assenza di interessamento del primo motoneurone. Le principali diagnosi differenziali sono la sclerosi multipla primaria progressiva, le paraplegie spastiche familiari e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), tenendo presente che è in corso un dibattito per sapere se la SLP è una variante della SLA oppure se queste due patologie sono realmente distinte. Autori anglosassoni hanno proposto una classificazione clinica delle sindromi SLP. La forma pura è caratterizzata da una lesione elettiva del II motoneurone per più di 4 anni: questa diagnosi non può quindi essere posta in maniera certa prima di questo tempo perché alcuni pazienti sviluppano in questo frattempo segni del I motoneurone. Devono essere allora classificati in SLA con interessamento piramidale predominante, tuttavia con un'evoluzione più lenta delle forme classiche di SLA. Il termine di «SLP plus» è usato per i soggetti che sviluppano segni di II motoneurone associati a una demenza o a una sindrome parkinsoniana, mentre il termine di «sclerosi laterale sintomatica» è usato per quelli la cui causa è possibilmente determinata, come una sindrome paraneoplastica o un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana. Non esiste un trattamento curativo della SLP e la gestione è soltanto sintomatica.