La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) è trasmessa geneticamente secondo una modalità autosomica dominante. È caratterizzata, sul piano clinico, da un interessamento asimmetrico dei muscoli del volto e del cingolo scapolare, che si può estendere ai muscoli della loggia anteriore delle gambe e ai muscoli addominali e della cintura pelvica. La sua diagnosi clinica, considerata semplice perché di fenotipo evocatore, può, in pratica, essere complicata a causa della sua estrema variabilità di espressione in termini di età di esordio, di gravità sintomatica e del grado di simmetria della lesione. Inoltre, esistono dei quadri atipici ingannevoli, caratterizzati da un interessamento iniziale o predominante dei muscoli della loggia anteriore delle gambe o della cintura pelvica o anche da un interessamento multisistemico. La FSHD è associata a una delezione genetica parziale di 4q35 su un numero definito di unità ripetute D4Z4. La diagnosi molecolare si esegue con Southern blot su acido desossiribonucleico leucocitario con l'aiuto di una sonda p13E-11, che si associa alla regione prossimale della zona delle unità ripetute D4Z4. La diagnosi molecolare può anche essere resa difficile dalla presenza di delezioni prossimali che comprendono la regione della sonda, di mosaicismi e di possibili riarrangiamenti tra la parte telomerica del cromosoma 4 e quella fortemente omologa del cromosoma 10. Inoltre, due varianti alleliche specifiche, situate in posizione distale del cromosoma 4 rispetto al loco ripetuto D4Z4, sono state identificate come 4qA e 4qB. Solo l'allele 4qA, e più specificamente l'aplotipo 4qA161, è stato descritto come patogeno. Benché la fisiopatologia della FSHD resti non completamente chiarita, numerosi argomenti spingono a pensare che si tratti di un meccanismo complesso che coinvolge delle modificazioni epigenetiche con un'alterazione del profilo di metilazione in posizione 4q35, che si tradurrebbe in cambiamenti conformazionali locali della cromatina, che inducono, a loro volta, una perdita di controllo dell'espressione dei geni situati in prossimità della delezione. A tutt'oggi, nessun trattamento ha dimostrato la propria efficacia nei pazienti affetti da FSHD, e una migliore conoscenza della fisiopatologia dovrebbe permettere di impostare degli obiettivi terapeutici.