Outre des infections digestives bactériennes (par exemple : Campylobacter), parasitaires (par exemple : Giardia) ou virales (par exemple : entérovirus), les déficits immunitaires primitifs (DIP), qu'ils touchent l'immunité innée ou l'immunité adaptative cellulaire ou humorale, peuvent se compliquer de manifestations digestives inflammatoires, auto-immunes et néoplasiques. Les plus fréquentes concernent les déficits de l'immunité humorale (hypogammaglobulinémie). Ainsi, sont décrits des cas de gastrite atrophique (mimant une maladie de Biermer) et des cas d'atrophie villositaire (mimant une maladie cœliaque) mais qui se distinguent par l'absence de plasmocytes dans le chorion des muqueuses biopsiées, la présence inconstante des autoanticorps et le plus souvent l'inefficacité du régime sans gluten. Une hyperplasie lymphoïde folliculaire est souvent constatée, pouvant évoluer vers un lymphome. Des maladies inflammatoires chroniques (MICI) sont également rapportées, mais l'absence de plasmocytes dans le chorion distingue cette colite des MICI classiques. Une granulomatose, mimant une sarcoïdose, est parfois identifiée, touchant alors avec prédilection la rate, les granulomes ayant dans cet organe une disposition caractéristique en couronne dans la zone marginale des follicules lymphoïdes réactionnels de la pulpe blanche. Toutes ces manifestations digestives peuvent être à l'origine d'une diarrhée chronique. Le foie est également touché, par un processus granulomateux, un lymphome et/ou une hyperplasie nodulaire régénérative à l'origine d'une hypertension portale le plus souvent sans insuffisance hépatique. Le traitement substitutif par immunoglobulines polyvalentes n'a pas d'efficacité sur ces manifestations digestives. Des manifestations digestives sont aussi observées dans les déficits de l'immunité cellulaire tels que les déficits combinés sévères (diarrhées surtout infectieuses, atrésies intestinales, sténoses), ou le syndrome d'IPEX (diarrhée sévère par entéropathie auto-immune [immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome]). Enfin, la maladie granulomateuse septique (déficit de la phagocytose) se caractérise par des lésions granulomateuses qu'on peut trouver de la cavité orale jusqu'au côlon, des atteintes digestives ressemblant à une maladie de Crohn et des abcès hépatiques fréquents, récurrents et parfois persistants.